NUS-kemister har utvecklat en mitokondrierriktad fluorescerande sond för realtidsavbildning av kliniskt viktigt anticancerläkemedel cisplatin i levande cancercellsmodeller.

Sedan upptäckten 1965, cisplatin har blivit ett av de viktigaste kemoterapeutiska medlen i klinisk användning. Det ingår i en klass av platina(II) anticancermedel och används i stor utsträckning för behandling av en mängd olika maligniteter såsom testiklar, äggstockar, lungcancer och kolorektal cancer. Trots cisplatins styrka och utbredda användning, Det finns fortfarande stora luckor i förståelsen av dess verkningsmekanism. Det är allmänt accepterat att cisplatin verkar genom att binda till genomisk deoxiribonukleinsyra (DNA) i kärnan, som hämmar ribonukleinsyra (RNA) transkription och inducerar cellulär apoptos. Dock, rollen av andra cellulära komponenter kan inte uteslutas, särskilt eftersom mindre än 1 % av administrerat cisplatin resulterar i genomisk DNA-bindning. Mitokondrier har tidigare föreslagits vara ett viktigt cellulärt mål för cisplatin eftersom det innehåller unikt mitokondriellt DNA, skiljer sig från de som finns i kärnan.

Prof ANG Wee Han och hans forskargrupp från Institutionen för kemi, National University of Singapore har utvecklat en mitokondrierriktad fluorescerande sond känd som Rho-Mito som kan detektera närvaron av cisplatin selektivt och med god precision i mitokondrierna (se figur (a)). Den vanliga metoden för att kvantifiera cisplatin är att mäta platinahalten i cancerceller genom elementaranalys. Det är en mödosam process som involverar isolering av mitokondrier och sur matsmältning, vilket minskar experimentell precision. Dessutom på grund av dess destruktiva natur, denna metod kan endast utföras som en enda tidpunktsmätning. Den kan inte ge kontinuerliga mätningar i levande celler, vilket krävs när man studerar platinaackumulering över tid. Med Rho-Mito, gruppen kunde utföra realtidsövervakning av cisplatinupptag i mitokondrierna för första gången i levande celler med hjälp av fluorescensmikroskopi (se figur (b)).

Genom att använda Rho-Mito i sina experiment med fluorescensavbildning av levande celler, gruppen upptäckte att cisplatinakumulering i mitokondrier minskar avsevärt efter gennedbrytning av COX17, ett protein vars primära roll är att transportera koppar till mitokondrier. Anmärkningsvärt, minskning av mitokondriella cisplatinnivåer i COX17-utarmade celler korrelerade med en minskning av den totala styrkan av cisplatin. En liknande trend observerades också med andra platina(II)-analoger. Genom dessa laboratorieexperiment, forskarna visar att mitokondrier är en viktig cellkomponent som riktas mot cisplatin och andra platina(II)-föreningar.

Prof Ang sa, "Vi tror att Rho-Mito är ett användbart verktyg som kan ge forskare möjlighet att bättre förstå verkningsmekanismen för platinabaserade läkemedel och bana väg för design av mer riktade och effektiva platinaläkemedel."

Går vidare, teamet planerar att utöka biblioteket med inriktningssonder för forskning om lokalisering av platinabaserade läkemedel i andra cellulära fack inom cancerceller.