En studie utförd av forskare vid Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC) från det spanska nationella forskningsrådet (CSIC) i samarbete med Stony Brook University (USA) föreslår en ny strategi för utveckling av nya läkemedel baserade på hämningen av tyrosinkinasenzymer, molekyler som aktiverar och utlöser många cellulära processer. Resultaten har publicerats i Kemi—A European Journal .

Det nya tillvägagångssättet är baserat på regleringen av signalkaskaden av tyrosinkinaser, och skulle kunna leda till utvecklingen av förbättrade och mer selektiva verktyg för forskning, diagnos eller behandling av vissa sjukdomar.

Tyrosinkinaser är en uppsättning enzymer som är nödvändiga för kommunikationen mellan cellerna i vår kropp, som utlöser biokemiska reaktioner som är viktiga för livet. "Dysfunktionen hos dessa enzymer är relaterad till allvarliga sjukdomar som diabetes, vissa neurologiska störningar och många typer av cancer, " förklarar Ignacio Alfonso, en forskare vid IQAC-CSIC.

Tyrosinkinaser aktiverar olika signalvägar

Cellsignalering är den process genom vilken celler kommunicerar. I cellen finns det många typer av receptorer eller specifika proteiner som känner igen de proteiner som syntetiseras av kroppen och får cellen att svara på dem. En av de viktigaste är tyrosinkinaser.

"Celler tar emot signaler från omgivningen när en molekyl (ett hormon, till exempel) binder till en av dessa receptorer. Receptorn känner igen molekylen och utlöser en rad kemiska reaktioner, " förklarar Alfonso. Detta gör att cellerna kan arbeta för att kontrollera kroppens vitala funktioner, såsom cellmultiplikation eller förstörelse. Varje process har sin egen signalväg. Efter att den första molekylen i signalvägen tar emot signalen, en annan molekyl aktiveras, sedan en till och en till, och så vidare under hela signalkaskaden tills cellulär funktion är uppfylld. "Den onormala aktiveringen av signalvägar kan leda till sjukdomar, som cancer, säger forskaren.

Kinaser är en familj av molekyler som aktiverar många olika signalvägar, vilket innebär att de själva deltar i alla dessa processer. "När du vill undvika någon av dessa processer, en forskningsstrategi är att hämma kinaser, blockerar dem med syntetiska molekyler. Men denna strategi är inte särskilt selektiv, eftersom andra viktiga vägar kan hämma, " varnar Alfonso. Faktum är att likheten mellan kinaser och deras funktionella mångsidighet (samma kinas verkar på olika molekyler och är involverat i olika processer) har gjort det svårt att designa specifika inhibitorer för att modulera patologiska situationer eller dissekera olika funktioner i grundforskning.

Mål:Platsen där kinaser verkar

Det är här som detta arbete föreslår en alternativ strategi:att inte hämma kinaserna, utan för att täcka och blockera de molekyler som kinaserna verkar på. Verktyget för detta skulle vara konstgjorda syntetiska receptorer, det är, syntetiska molekyler som skulle skydda platsen där kinaserna utövar sin verkan. "Vår grupp har designat molekyler som interagerar med kinasets substrat, och inte med kinas, " förklarar Alfonso. "Vi har förberett konstgjorda molekylära burar, ' består av pseudopeptider, som kan modulera aktiviteten hos dessa enzymer, ", förtydligar forskaren.

"Detta komplementära tillvägagångssätt banar väg för selektiv modulering av en individuell kinasstimulerad signalväg, utan att störa andra funktioner hos kinaset, " förklarar Todd Miller från Stony Brook University. "Denna teknik skulle göra det möjligt för utredare att dissekera bidragen från specifika signalvägar i cellulär funktion."

Trots att det är en proof-of-concept-studie, resultaten av denna studie skulle kunna leda till mer selektiva modulatorer/hämmare av dessa kinaser som skulle användas som forskningsverktyg för full förståelse av detta komplexa kommunikationsnätverk. "Detta tillvägagångssätt genererar grundläggande kunskap, som kan vara avgörande för att bättre förstå viktiga biologiska funktioner och ursprunget till många sjukdomar, " avslutar Dr. Alfonso.