En grupp mycket reaktiva föreningar som kallas persulfider har väckt stor nyfikenhet bland biokemister, på grund av sin roll i naturen, och hur de interagerar med proteiner för att förändra deras struktur och funktion, påverkar hälsan, åldrande och sjukdomsprocesser.

Att studera persulfider och deras effekter har visat sig vara utmanande, dock, på grund av kemikaliens instabilitet. Så snart persulfider genereras, de vill reagera med närliggande molekyler innan de kan undersökas helt.

En ny studie från Scripps Researchs campus i Florida, publiceras i Naturkommunikation 28 september, avslöjar ett tidigare okänt sätt att naturen löser detta problem och använder sig av persulfider, genom generering av hjälpsamma enzymer som spelar en roll vid svavelplacering. Upptäckten ger forskare en ny metod för att generera potentiellt viktiga svavelbaserade molekyler i labbet, och erbjuder ett svar på ett av naturens fascinerande biologiska mysterier:Hur integreras svavel i komplexa molekyler i första hand?

Svavel är det femte vanligaste elementet i livet, ändå använder naturen ett relativt litet antal mekanismer för att installera det i små molekyler, säger Ben Shen, professor och ordförande för Scripps forskningsavdelning för kemi i Jupiter, Florida, och senior författare av studien.

Shen undrade länge hur svavelatomerna kunde införlivas i strukturen av intressanta föreningar som han studerade, inklusive guangnanmycin och leinamycin, med tanke på dessa begränsade mekanismer.

Upptäcktes första gången 1989, leinamycin är en naturlig substans som uppvisar antimikrobiella och anticanceregenskaper. Med hjälp av deras växande samling av mikrobiella stammar, Shen och hans team upptäckte 2017 dussintals medlemmar av vad som faktiskt är en betydande familj av leinamycinvarianter i naturen. Leinamycins två svavel är nyckeln till dess anticanceraktivitet, Shen hittade.

Det nyligen genomförda förvärvet av en av världens största samlingar av mikrobiella stammar av Scripps Research Florida erbjöd Shens grupp ett nytt sätt att undersöka frågan, genom den riktade sökningen efter nya enzymer, naturens katalysatorer. Den processen innebär att man växer upp större mängder av de intressanta stammar, sedan gruvdrift – sekvensering och analysering – deras genetiska material för att hitta tydliga tecken på enzymer.

"Vi har nu upptäckt en ny mekanism genom vilken naturen installerar två svavelatomer i en liten molekyl samtidigt, övervinna den långvariga utmaningen i deras instabilitet, " säger Shen. "Detta speciella fynd illustrerar hur kraftfull vår samling av naturliga produktstammar är, och hur det gör det möjligt för oss att göra saker som är innovativa."

Naturproduktkollektionen på Scripps Research i Florida omfattar mer än 125, 000 stammar av bakterier, som samlades in av forskargrupper över hela världen under decennierna efter det att streptomycin upptäcktes.

Bakterier från marken måste utvecklas olika, biologiskt aktiva naturprodukter för att överleva i en fientlig och konkurrensutsatt värld. Dessa naturprodukter har en enorm potential att fungera som läkemedel eller tjäna andra syften, om de kan upptäckas, studerat och förstått, säger Shen.

Att konstruera dessa molekyler kräver att bakterierna själva fungerar som kemister, utarbeta ibland innovativa processer som nya katalytiska enzymer, säger Song Meng, Ph.D., en huvudförfattare till publikationen.

"Studien av naturliga produkter låter oss utforska hur naturen använder enkla byggstenar för att bygga upp de mest komplexa strukturer som mänskligheten någonsin har sett, som ger möjligheter för enzymupptäckt och potentiell påverkan inom hela området för organisk kemi, " säger Meng.

Genom att lära sig hur naturen bygger naturliga produkter, forskarna i Shens labb vill inspirera framtida insatser inom olika områden som mikrobiologi, bioteknik, organisk kemi, och medicinsk kemi.

Studiemedförfattare Meng och Andrew Steele, Ph.D., minns ögonblicket de visste att de skulle uppnå sitt mål.

"Vi hade arbetat outtröttligt för att göra instabila persulfider. De bryts ned till illaluktande svavelväte, så första gången vi kände lukten av ruttna ägg visste vi att vi hade fått ett genombrott, säger Steele.

Strax efter, de upptäckte tiocysteinlyaserna, en familj av tidigare okända enzymer som naturen använder för att göra persulfider som viktiga mellanprodukter för att bygga hela leinamycinfamiljen av naturliga produkter.

Naturproduktkollektionen har varit nyckeln till deras framgång, tillägger Edward Kalkreuter, Ph.D., en medförfattare på tidningen.

"Medan traditionellt bara en biosyntesväg kunde studeras åt gången, vår stamsamling tillåter oss nu att upptäcka evolutionärt relaterade familjer, därigenom jämföra och utvärdera många liknande vägar samtidigt, " han lägger till.

Enzymerna som möjliggör persulfidbildning kommer sannolikt att ha ett brett spektrum av potentiella tillämpningar i framtiden, lägger de till.

"Persulfider har hittats i många fundamentala och sjukdomsrelaterade biokemiska system, men området syntetisk kemi har bara ett fåtal specialiserade metoder till sitt förfogande för att generera dem, " säger Steele. "Vi fann att naturen har gett oss en lösning för att ta itu med det här problemet."

Den nuvarande upptäckten berikar verktygslådan som behövs för att konstruera svavelhaltiga föreningar, och banar väg för syntetiska biologer att utveckla helt nya klasser av molekyler för att påverka kemin, biologi, och medicin, de säger.

"Jag säger till mina elever, om du vill upptäcka något, hitta hur naturen gör det, som kan ge en lösning, " säger Shen.