Metabolisk associerad fettleversjukdom (MAFLD), som tidigare var känd som icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), representerar ett stort hälsoproblem över hela världen med begränsad behandling. Författarna till en artikel, nyligen publicerad i Acta Pharmaceutica Sinica B , ger bevis för att ferroptos, en ny form av reglerad celldöd som kännetecknas av järndriven lipidperoxidation, var omfattande aktiverad i levervävnader från MAFLD-patienter. Den kanoniska GPX4 (cGPX4), som är den viktigaste negativa regulatorn av ferroptos, är nedreglerad på protein- men inte mRNA-nivå.

Intressant nog induceras en icke-kanonisk GPX4-transkriptvariant (inducerbar-GPX4, iGPX4) i MAFLD-tillståndet. De högfett-fruktos/sackaros-dieten (HFFD) och metionin/kolin-brist-dieten (MCD)-inducerade MAFLD-patologier, inklusive hepatocellulär ballongbildning, steatohepatit och fibros, försvagades respektive förvärrades i cGPX4- och iGPX4- och iGPX4-kno.

cGPX4 och iGPX4 isoformer visade också motsatta effekter på oxidativ stress och ferroptos i hepatocyter. Nedbrytning av iGPX4 av siRNA lindrade lipidstress, ferroptos och cellskada. Mekanistiskt interagerar den utlösta iGPX4 med cGPX4 för att underlätta omvandlingen av cGPX4 från enzymatisk aktiv monomer till enzymatisk inaktiva oligomerer vid lipidstress, och främjar således ferroptos. Samimmunoutfällning och nano-LC–MS/MS-analyser bekräftade interaktionen mellan iGPX4 och cGPX4.

Dessa resultat avslöjar en skadlig roll för icke-kanonisk GPX4-isoform i ferroptos, och indikerar att selektiv inriktning på iGPX4 kan vara en lovande terapeutisk strategi för MAFLD. + Utforska vidare

Mitokondrieenzym som har visat sig blockera celldödsvägar pekar på en ny cancerbehandlingsstrategi