A, Värmekarta som visar effekten av läkemedelsbibliotekshämmare på expressionsnivån av BTLA i RAW264.7-celler genom western blotting i cellen. De 10 bästa läkemedlen som hämmar (vänster) och förbättrar (höger) BTLA-uttryck noteras. B, Struktur av föreningen identifierad för att öka BTLA-aktivitet. C, Immunfluorescensfärgning av mjältvävnader i CLP- och CLP+CP-673451-gruppens möss som bedömts med anti-BTLA (röd). Kärnor färgas med DAPI (blå). Skalstång, 20μm/50μm. Flödescytometri användes för att detektera BTLA-uttryck i CD4+ T-celler, CD8+ T-celler och B-celler i mjälten en dag efter sepsis. D, stapeldiagram som jämför mätningar av BTLA-mRNA i mjältprover från mus från CLP- och CLP+CP-673451-grupperna den 1:a och 3:e dagen efter sepsis. **, P <0,01. E, Analys av överlevnadsgraden för CLP-modellmöss behandlade med eller utan CP-673451. Kredit:Science China Press
I en studie som leddes av Dr. Jianxin Jiang (Institute of Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University), undersökte ett team ett mycket selektivt kinashämmarbibliotek och fann att CP-673451 kan uppreglera BTLA-uttryck på immunocyter och minska sepsisrelaterad dödlighet.
Teamet fann också att CP-673451-behandling främst förbättrade BTLA-uttryck i CD4 + T, CD8 + T-celler och B-celler. CP-673451-behandling var associerad med minskad sepsisinducerad lungskada såsom infiltration av inflammatoriska celler och förtjockade alveolära septa reducerades signifikant.
CP-673451-administration kan avsevärt minska enzymfrisättningen i hjärtat, njurarna och levern hos septiska möss. Vidare reducerade CP-673451-administration också immuncellsapoptos. Sammanfattningsvis kan CP-673451 minska dödligheten hos septiska möss genom att skydda funktionen hos vitala organ och minska apoptos hos immunceller.
För att ytterligare belysa mekanismen genom vilken CP-673451 minskar dödligheten i sepsis, observerade forskarna dess effekt på cytokinfrisättning. Serumkoncentrationen av IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-a minskade signifikant efter CP-673451-behandling i septiska möss. Dessutom minskade frisättningen av kemokiner, såsom CCL1, CCL2, CCL7 och CXCL13, också signifikant efter behandling med CP-673451 i septiska möss.
A, serumcytokinnivåer för kontroll, CLP- och CP-673451-behandlade CLP-grupp (CLP+CP-673451) möss detekterades med cytokinarraykit den 1:a och 3:e dagen efter sepsis. Cytokinerna märkta röda var förhöjda efter CLP men minskade signifikant efter behandling med CP-673451. Cytokinerna märkta blå minskade efter både CLP och behandling med CP-673451. B, CXCL13-frisättningsanalys med hjälp av enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) från kontroll och CLP med eller utan CP-673451-behandling den 1:a och 3:e dagen efter sepsis. C, CXCL13-frisättningsanalys med hjälp av ELISA i serumprover från sepsispatienter och friska frivilliga. *, P<0,05; **, P<0,01. D, serumcytokin- och kemokinnivåer hos kontroll- och CLP-möss behandlade med eller utan CP-673451 detekterades av Luminex vätskechip. Kredit:Science China Press
Dessa resultat antydde att den selektiva PDGFR-kinashämmaren CP-673451 kan hämma kemotaxi av T- och B-celler genom att hämma frisättningen av kemokiner såsom CXCL13, CCL1, CCL2 och CCL7, och därmed minska frisättningen av cytokiner av de två grupperna av immunceller till det perifera blodet. Följaktligen lindrade CP-673451 cytokinstormen och minskade dödligheten av sepsis. Därför gav studien ett nytt terapeutiskt mål och en ny effektiv substans för sepsis.
Forskningen publicerades i Science China Life Sciences . + Utforska vidare
