Kemister vid ETH Zürich har hittat en enkel metod som gör att en vanlig byggsten direkt kan omvandlas till andra typer av viktiga föreningar. Detta utökar möjligheterna för kemisk syntes och underlättar sökandet efter nya farmaceutiskt aktiva ingredienser.

Läkemedel blir hela tiden mer exakta och effektiva. Ta till exempel de nya läkemedlen som bromsar koronavirusreplikationen vid mycket specifika punkter i viruscykeln. Idag förlitar sig att hitta aktiva föreningar som har en sådan specifik effekt i kroppen i allmänhet på att testa omfattande bibliotek av kemiska föreningar. Därför är en avgörande förutsättning för att utveckla ännu effektivare läkemedel i framtiden baserad på att utöka de befintliga biblioteken av aktiva substanser.

Forskare från Laboratory of Organic Chemistry vid ETH Zürich har nu utvecklat en enkel och robust metod för att omvandla indolgruppen, som vanligtvis förekommer i naturen och mediciner, till andra viktiga strukturella element. De resulterande föreningsklasserna har en liknande bred potential för att uppvisa biologisk effekt som deras indolprekursorer; dock har de hittills inte ansetts lika allmänt i befintliga kemiska bibliotek. ETH-kemisternas metod kommer att göra det möjligt att enkelt lägga till flera nya, potentiellt aktiva ingredienser till biblioteken och på så sätt effektivisera läkemedelsupptäckten. Deras forskning är publicerad i Science .

Grundläggande struktur för viktiga ämnen

Indolringen som en grundläggande kärnstruktur förekommer i hundratals naturliga substanser och droger. Några representativa exempel är aminosyran tryptofan som finns i våra proteiner, sömnhormonet melatonin, signalsubstansen serotonin – även känd som "lyckohormonet" – och reumatikerläkemedlet indometacin.

Liksom många andra aktiva kärnbyggnadsställningar som finns i biologiskt aktiva föreningar, består indolmotivet av ringar av atomer. Åtta kolatomer och en kväveatom är sammankopplade för att bilda ett skelett i ett så kallat aromatiskt system, i detta specifika fall bestående av två sammansmälta ringar. En av ringarna består av sex kolatomer och den andra är en femledad ring som består av en kväve och fyra kolatomer.

Forskare i gruppen Bill Morandi, professor vid institutionen för kemi och tillämpad biovetenskap, har nu hittat ett sätt att expandera den femledade ringen av indoler till en sexledad ring genom att infoga en extra kväveatom. En sådan specifik utbyggnad av en ringställning ser enkel ut på pappret, men i verkligheten har det hittills varit en stor utmaning på området. "Processer för att lägga till en kolatom till ett sådant ringsystem har redan utvecklats, men liknande tekniker som tillåter införande av en kväveatom - vilket ofta ger mervärde i ett biologiskt sammanhang - är extremt sällsynt", förklarar Morandi.

Gammal inspiration, nytt kemiskt trick

Denna nya metod utarbetades av Julia Reisenbauer, en doktorand i Morandis grupp. Hennes inspiration var en kemisk reaktion som utvecklades på 1800-talet:Ciamician-Dennstedt-omläggningen, uppkallad efter dess uppfinnare, kan användas för att introducera en individuell kolatom i aromatiska ringsystem. Men att få en kväveatom att infogas på ett liknande sätt var mer utmanande, så ett nytt tillvägagångssätt var nödvändigt:ett hypervalent jodreagens (ett med ovanligt högt antal elektroner) möjliggjorde den önskade reaktiviteten och möjliggjorde införandet av en "naken" " kväveatom in i ringsystemet.

Ultimately, it turned out that this strategy works in more than just a few individual cases—in fact, it enabled the expansion of almost all the indole compounds the chemists tested. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Utforska vidare

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light