En ny studie publicerad i Cell Chemical Biology beskriver ett alternativt tillvägagångssätt för att behandla diabetes genom att identifiera läkemedel som direkt ökar antalet inkretin-uttryckande celler. Arbetet är resultatet av forskare vid Karolinska Institutet.

"Vi har tidigare utfört opartiska små molekyler screeningar för nya potentiella sätt att behandla diabetes genom att inrikta oss på de insulinproducerande betacellerna. Men det jag tycker är spännande med detta arbete är att vi utnyttjade vår unika in vivo metod för att upptäcka läkemedel för en olika organ- och enteroendokrina celler, som också har potential att förbättra hanteringen av diabetes, säger chefsforskare Olov Andersson från institutionen för cell- och molekylärbiologi.

Hormoner som frigörs från tarmen har viktiga roller för att modulera mättnad, insulinutsöndring och blodsockernivåer. Av relevans för diabetes är inkretinerna hormoner som utsöndras vid födointag för att öka insulinutsöndringen och minska blodsockernivåerna. Det finns två olika inkretiner som kallas GIP och GLP-1. För att identifiera små molekyler som direkt ökar antalet inkretin-uttryckande celler, etablerade forskarna en hög genomströmning in vivo kemisk screening genom att mäta mängden GIP i zebrafisk. Flera av de identifierade läkemedelskandidaterna ökar antalet inkretin-uttryckande celler och förbättrar glukoskontrollen i både zebrafisk och diabetiska möss.

Att utveckla läkemedel som ökar antalet enteroendokrina celler, snarare än att använda analoger av själva hormonerna, är ett attraktivt tillvägagångssätt eftersom hormonerna kan utsöndras på ett fysiologiskt sätt. I den här studien utnyttjar forskarna dessutom screeningspotentialen i zebrafisk och lägger fram ett koncept där små molekyler i stort sett kan förstärka det enteroendokrina systemet, med möjliga konsekvenser för metabola sjukdomar.

För att identifiera små molekyler som ökar antalet inkretin-uttryckande celler, etablerade forskarna en kemisk screening med hög genomströmning in vivo genom att använda gip-promotorn för att driva uttrycket av luciferas i zebrafisk. Zebrafiskmodellen är idealisk för upptäckt av läkemedel in vivo, och kombinerar den höga genomströmningen av in vitro-skärmar med den fysiologiska komplexiteten och relevansen av djurstudier. De identifierade flera träffar, varav en var särskilt effektiv för att öka antalet inkretin-uttryckande celler i både zebrafisk och möss.

Forskarna ska nu fortsätta att undersöka om träffarna även fungerar i mänskliga tarmorganoider (ett slags miniorgan som kan odlas i cellkultur). Dessutom kan framtida studier sträcka sig till att studera insulinsekretion, inkretineffekt, olika musmodeller av diabetes, vävnadsspecifik mutagenes och mänskliga celler/vävnader. Sammantaget är att öka antalet enteroendokrina celler ett understuderat område som ännu inte har utforskats terapeutiskt. + Utforska vidare

Studien beskriver nytt sätt att generera insulinproducerande celler