Med tillägg av en murin-härledd biokatalysator (grön), kan detta konstruerade protein lägga till en fluoridatom för att skapa makrolidanaloger (struktur, höger). Detta tillvägagångssätt erbjuder en grönare och mer effektiv metod för att skapa nya antibiotika. Kredit:Martin Grininger och Rajani Arora
Ett internationellt team av forskare har utvecklat en metod för att förändra en klass av antibiotika, med hjälp av mikroskopiska organismer som producerar dessa föreningar naturligt.
Resultaten publicerades den 25 juli i Nature Chemistry , kan leda till effektivare produktion av antibiotika som är effektiva mot läkemedelsresistenta bakterier.
Teamet började med en mikroorganism som är genetiskt programmerad för att producera antibiotikumet erytromycin. Forskare från Institutet för organisk kemi och kemi
Biologin vid Goethe-universitetet i Tyskland undrade om systemet kunde förändras genetiskt för att sätta ihop antibiotikan med ytterligare en fluoratom, vilket ofta kan förbättra de farmaceutiska egenskaperna.
"Vi hade analyserat fettsyrasyntesen i flera år när vi identifierade en del av ett musprotein som vi trodde kunde användas för riktad biosyntes av dessa modifierade antibiotika, om de läggs till ett biologiskt system som redan kan göra den naturliga föreningen," sa Martin Grininger, professor i biomolekylär kemi vid Goethe-universitetet.
I samarbete med David Shermans labb vid University of Michigan, som specialiserat sig på detta biologiska sammansättningssystem, använde teamet proteinteknik för att ersätta en del av systemets ursprungliga maskineri med den funktionellt liknande musgenen.
"Det är som att ta en motordel ur en Mercedes och sätta in den i en Porsche för att göra en bättre hybridmotor. Du får en Porsche-motor som kan göra nya saker och som fungerar ännu bättre", säger Sherman, fakultetsmedlem vid U-M Life Sciences Institute och professor i medicinsk kemi vid College of Pharmacy.
"Vi kan nu dra fördel av denna proteinteknik för att göra nya föreningar som har denna mycket önskvärda fluoratom, som kemister har kämpat för att lägga till makrolidantibiotika under lång tid."
Anledningen till att denna tillsatta fluoratom är så önskvärd är att den förändrar inte bara strukturen hos slutprodukten, utan också produktens förmåga att döda bakterier och fungera säkert hos patienter.
Erytromycin verkar genom att binda till och blockera aktiviteten hos den bakteriella ribosomen, vilket är nödvändigt för att bakterier ska överleva. Vissa bakterier har utvecklat sätt att förhindra denna bindning, vilket gör dem resistenta mot behandling med antibiotika. Att ändra antibiotikans struktur med en fluoratom övervinner den evolutionära fördelen och återställer substansens förmåga att bekämpa bakterier.
Medan kemister har utvecklat metoder för att tillsätta fluor syntetiskt, är processen mödosam och kräver användning av giftiga kemiska reagens. Den nya biosyntesmetoden som utvecklats av forskarna från Goethe-universitetet och U-M övervinner dessa utmaningar.
"Det är en mycket spännande utveckling, eftersom vi kan kringgå alla tidskrävande syntetiska steg och farliga kemikalier," sa Sherman. "Vi har visat att vi i princip kan omprogrammera en organism för att göra den fluorerade produkten direkt."
Forskarna betonar att de fluorerade föreningarna fortfarande är några år från att finnas tillgängliga på kliniken. Men resultaten erbjuder en mer effektiv väg framåt för att utveckla nya antibiotika, och till och med antivirala medel och läkemedel mot cancer.
"Vårt tillvägagångssätt har visat sig vara framgångsrikt på en liten uppsättning antibiotika, men det kan i slutändan användas för att utveckla ett brett utbud av läkemedel med minimal användning av giftiga kemikalier och biprodukter," sa Grininger. + Utforska vidare
