Mycobacterium tuberculosis, det orsakande ämnet för tuberkulos, är fortfarande den vanligaste orsaken till infektionssjukdomar över hela världen och drabbar ungefär en fjärdedel av jordens befolkning. Behandling av infektioner är problematisk på grund av uppkomsten av läkemedelsresistenta stammar; professorn Helen Zgurskaya vid University of Oklahoma, expert på antibiotikaresistens, leder dock forskning om nya potentiella terapeutiska behandlingar för sjukdomen.

Zgurskaya, en George Lynn Cross forskningsprofessor vid avdelningen för kemi och biokemi vid Dodge Family College of Arts and Sciences, är motsvarande författare till artikeln "Proton transfer activity of the reconstituted MmpL3 is modulated by substrat mimics and inhibitors," publicerad. i Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Detta är en av de läskigaste infektionssjukdomarna som drabbar miljarder människor världen över", säger Zgurskaya. "Precis som många andra bakterieinfektioner blir den mer resistent mot antibiotika. För närvarande kräver behandlingen en kombination av antibiotika som patienterna tar under sex månader, men tänk dig nu att sjukdomen inte svarar på behandlingen. Vi har slut på terapeutiska alternativ för denna infektion, och vi behöver nya läkemedel. Den tidning vi publicerade är fokuserad på att förstå hur nyligen upptäckta nya hämmare dödar patogenen."

Teamet av forskare, som inkluderade Casey Stevens, Ph.D., postdoktoral forskarassistent Svitlana Babii och forskarassistent Jitender Mehla, studerade MmpL3-transportören och dess analoger som är viktiga för fysiologin för Mycobacterium tuberculosis och upptäckt av antimykobakteriella läkemedel. Dessa transportörer är avgörande för att montera det bakteriella yttre membranet som behövs för bakterietillväxt och resistens mot antibiotika. I denna studie renade forskare framgångsrikt och rekonstituerade MmpL3 och dess analoger till konstgjorda membran. De genererade också en serie substrathärmare och inhibitorer specifika för dessa transportörer och analyserade deras aktiviteter och egenskaper.

Forskare fann att alla rekonstituerade proteiner underlättar protontranslokation över membran, men de studerade MmpL3-analogerna skiljer sig dramatiskt i deras svar på pH och interaktioner med substrathärmare och indol-2-karboxamidhämmare. Deras resultat tyder vidare på att vissa inhibitorer avskaffar transportaktiviteten av MmpL3 och dess analoger genom hämning av protontranslokation.

Studien ger en biokemisk grund för att förstå mekanismen för dessa transportörer och deras hämning av småmolekylära föreningar som kommer att underlätta utvecklingen av nya effektiva antibiotika.

Zgurskaya förväntar sig att nästa steg skulle vara att använda de metoder och tekniker som teamet utvecklat för att analysera andra hämmare för att identifiera de som är mest effektiva, som förhoppningsvis sedan går in i kliniska prövningar.

För denna forskning samarbetade OU-teamet med forskare från Colorado State University, Creighton University och Georgia Institute of Technology. + Utforska vidare

Ny teknik gör det möjligt att identifiera potentiella läkemedel för att bekämpa resistenta bakterier