Översikt över HERV-K RT struktur. (A ) HERV-K RT med molA-subdomänerna färgade enligt konvention och molB-subenheten färgade i grått (Vänster ). Till höger , molA och molB färgas av underdomän. MolA:fingrar (blå), handflata (röd), tumme (grön), anslutning (gul), RNase H (orange). MolB:fingrar (snäcka), handflata (rosa), tumme (ljusgrön), anslutning (senap). (B ) Överlagring av HIV-1 (5TXL.PDB) (i grått) på HERV-K RT molA med en RMSD på 2,67 Å för 381 Ca-atomer. HERV-K mol A:fingrar (blå), handflata (röd), tumme (grön), anslutning (gul), RNase H (orange). α-helixarna för HERV-K är indikerade och den fullständiga sekundära strukturanalysen återfinns i SI Appendix , Fig. S6. (C ) MolB:fingrar (snäcka), handflata (rosa), tumme (ljusgrön), anslutning (senap). α-helixarna för HERV-K är indikerade och de fullständiga sekundära strukturtilldelningarna finns i SI Appendix , Fig. S6. αF2 i molB-palmen är en unik helix i HERV-K. Den ekvivalenta sträckningen i molA är en spiral som liknar HIV-1 RT. Kredit:Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI:10.1073/pnas.2200260119
Kristallstrukturen hos ett mänskligt endogent omvänt transkriptas har likheter med HIV-omvänt transkriptas, ett välkänt traktbart läkemedelsmål, som kommer att hjälpa till att designa läkemedel för att behandla cancer och andra sjukdomar, enligt en studie medförfattare av en Rutgers-forskare.
Studien, publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ), beskriver den första högupplösta tredimensionella strukturen någonsin av ett endogent omvänt transkriptas – specifikt humant endogent retrovirus-K (HERV-K) omvänt transkriptas (RT). Tidigare forskning har funnit att en betydande del av det mänskliga genomet består av repetitiva element som är reliker från tidigare virusinfektioner, som är förknippade med en rad allvarliga sjukdomar, inklusive cancer.
Enligt studien ger strukturen terapeutiska möjligheter för RT-hämmare – antiretrovirala läkemedel som används för att behandla HIV-infektion eller AIDS, och även hepatit B – vid cancer, autoimmuna och neurodegenerativa sjukdomar.
"Den här studien markerar ett betydande steg framåt i vår förståelse av endogena retrovirus och hur de kan riktas mot sjukdomar", säger Eddy Arnold, bosatt fakultetsmedlem vid Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine (CABM) och ledamot i vetenskaplig rådgivande styrelsen. bioteknikföretaget ROME Therapeutics.
"Att känneteckna strukturen av HIV RT var en kritisk vändpunkt i utformningen av nya läkemedel för att bekämpa det dödliga viruset", säger Arnold, en framstående professor och styrelseprofessor i kemi och kemisk biologi vid Rutgers. "På liknande sätt kan djupare insikter om mänsklig endogen RT bana väg mot en ny klass av terapier för cancer och andra allvarliga sjukdomar."
Repetitiva element i genomet som HERV-K överuttrycks ofta i cancer och framkallar biologiska virala mimikresponser som kan förändra tumörens mikromiljö, enligt tidigare forskning.
Studien var medförfattare av forskare från ROME Therapeutics, ett bioteknikföretag som syftar till att utveckla nya terapier för cancer och autoimmuna sjukdomar genom att undersöka Dark Genome – stora sträckor av okänt genetiskt material som representerar mer än 60 procent av det mänskliga genomet – för läkemedelsutveckling.
"I den här publikationen beskriver vi för första gången kristallstrukturen hos ett endogent omvänt transkriptas, ett känt som HERV-K RT, och visar att det har anmärkningsvärda likheter med HIV omvänt transkriptas, ett välkänt traktbart läkemedelsmål," sade Dennis Zaller, vetenskaplig chef för ROM. "Denna prestation är en milstolpe inom Dark Genome-området och belyser möjligheter för strukturbaserad läkemedelsdesign baserat på etablerade antivirala mål som finns i vårt mänskliga genom. Detta arbete är resultatet av ett fantastiskt samarbete mellan ROMEs exceptionella strukturbiologiska team och världsledande kristallografer." + Utforska vidare
