Internaliseringen av ogenomträngliga molekyler i celler är en aktuell utmaning i läkemedelsutveckling, eftersom många vattenlösliga bioaktiva molekyler inte kan passera cellmembranet. För att underlätta cellinträde för dessa molekyler har artificiella transportörer, såsom polymerer, lipider eller katjoniska penetrerande peptider, tagits fram. Hittills har de flesta av dessa bärare skapats utifrån en speciell egenskap som tillåter dem att passera lipiddubbelskiktet:amfifiliciteten. Amfifila molekyler har differentierade regioner som tillåter dem att interagera med den vattenlösliga lasten och lipidmembranet. Alla membranbärare som är kända fram till idag delar en liknande molekylär amfifilitet som gör att de kan interagera med det amfifila membranet. Emellertid möter dessa transportörer vanligtvis begränsningar på grund av inneboende egenskaper hos amfifila molekyler, som till exempel toxiciteten förknippad med deras tvättmedelsliknande beteende som kan skada cellmembran, eller deras aggregationstendens, vilket kan begränsa de koncentrationer vid vilka de kan vara användbara .

Den senaste studien publicerad i Nature av forskare från Center for Research in Biological Chemistry and Molecular Materials (CiQUS, USC), i samarbete med Jacobs University (Bremen, Tyskland), presenterar en ny klass av membranbärare som lämnar det amfifila paradigmet bakom sig. Dessa nya bärare är baserade på halogenerade dodekaboratklusteranjoner, med en klotform på knappt 24 atomer, som har en negativ laddning och en utmärkt vattenlöslighet. Trots deras anjoniska laddning och frånvaron av differentierade domäner, uppvisar dessa kluster också affinitet för lipidmembran på grund av deras superkaotropa natur. Denna kaotropa egenskap kan betraktas som en förmåga hos dessa kluster att störa vattenmolekyler, vilket nu har visat sig möjliggöra en uttorkning av de hydrofila lasterna och därmed tillåta dem att färdas över de hydrofoba membranen.

Dessa kluster kan interagera med hydrofila laster utan att kapsla in eller bilda aggregat med dem. Med hjälp av modellvesiklar, i gruppen av Prof. Werner Nau (Jacobs University, Bremen), fann man att den minsta och minst kaotropa klustret (B₁₂ H₁₂ ^2– ) var inaktiv, medan den största och mest kaotropa (B₁₂ I₁₂ ^2– ) interagerade för starkt med lipidmembranet. Däremot kan du dekaborera kluster med balanserad kaotropicitet, såsom den halogenerade B₁₂ Cl₁₂ ^2– och B₁₂ Br₁₂ ^2– , aktiverade translokationen av olika laster över lipiddubbelskiktet utan att förstöra membranets integritet. Särskilt den bromerade B₁₂ Br₁₂ ^2– dök upp som den optimala kandidaten för en ny klass superkaotropa borbärare. "Dessa nya bärare visar mycket utmärkande transportegenskaper", säger Dr Andrea Barba-Bon, en forskare från JU och medförfattare till studien. "I motsats till klassiska amfifila transportörer påverkades inte deras aktivitet av sekvensen av kluster och lasttillförsel till vesiklarna, eller vesikelns membranladdning."

Med undantag för negativt laddade molekyler kunde denna bärare leverera en mängd olika laster, allt från små molekyler till större peptider. Dessutom visade superkaotropa borkluster bäraraktivitet inte bara i modellvesiklar utan också i levande celler. Klustren kunde effektivt transportera olika molekyler in i levande celler till celler, vilket framgår av gruppen av Prof. Javier Montenegro (CIQUS, USC). Borklustren kunde leverera en fullt fungerande falloidinlast - en ogenomtränglig cyklisk peptid som traditionellt används för att märka cytoskelettet av fixerade celler - in i cytosolen hos levande celler och färga aktincytoskelettet av flera cellulära typer. Det breda spektrumet av bioaktiva laster som kunde transporteras inkluderade också den lågpermeabla PROTAC dBET1 eller den antineoplastiska monometylauristatin F, som internaliserades 2-3 gånger mer effektivt i närvaro av borklustret. "Vi har identifierat en ny klass av transportörer som kan användas för att leverera många olika molekyler in i celler. Superkaotropa anjoner är ett nytt verktyg för transport av hydrofila molekyler in i celler, vars potential bara börjar utforskas", säger Giulia Salluce ( CiQUS), Ph.D. student i Montenegros grupp och medförfattare till studien. + Utforska vidare

Plast i nanostorlek kan tränga in i och tränga igenom cellmembran