Scripps Forskningskemister har åstadkommit en länge svårfångad bedrift inom syntetisk kemi:uppfinningen av en allmänt användbar metod för att konstruera "gamma kirala centra" på enkla utgångsföreningar som kallas karboxylsyror. Metoden utökar avsevärt kemisters förmåga att bygga och modifiera komplexa farmaceutiska molekyler och andra värdefulla kemiska produkter.
Uppsatsen, "Enantioselective Remote Methylene C−H (Hetero)Arylation of Cycloalkane Carboxylic Acids," har publicerats i tidskriften Science .
Termen kiral hänvisar till en typ av asymmetri som gör att vissa kemiska föreningar kan existera i vänsterhänta och högerhänta former. Ofta har bara en av dessa former den önskade biokemiska aktiviteten, men för syntetiska kemister är stereoselektiva reaktioner – de som bara ger den önskade formen – nästan alltid utmanande.
Den nya metoden möjliggör det som hade varit omöjligt förutom i snäva fall:att skapa ett centrum av kiral asymmetri i en svåråtkomlig position som kallas "gamma"-positionen på en cyklisk karboxylsyra.
"Detta tillvägagångssätt erbjuder oöverträffad och relativt enkel tillgång till en bred uppsättning kirala karbocykler som är privilegierade strukturer för läkemedelsindustrins program för upptäckt av läkemedel", säger seniorförfattaren Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank och Bertha Hupp professor i kemi och Bristol Myers Squibb begåvad ordförande i kemi vid Scripps Research.
De första författarna var Tao Zhang, Ph.D., och Zi-Yu Zhang, Ph.D., båda postdoktorala forskarassistenter i Yu-labbet.
Utvecklingen av småmolekylära läkemedel eller andra kemiska produkter involverar vanligtvis konstruktion av många hundra eller tusentals föreningar, som var och en representerar en variation på ett centralt strukturellt tema. När väl dessa "bibliotek" av föreningar har konstruerats testas de metodiskt för den önskade biologiska eller kemiska aktiviteten; på så sätt kan utvecklare hitta den bästa föreningen för ytterligare förfining.
Naturligtvis vill kemister, när de bygger dessa bibliotek och gör mer förfinade varianter, ha enkla och mångsidiga tekniker för att bygga och modifiera molekyler. Men även om deras verktyg har förbättrats avsevärt under åren, har vissa typer av molekylär transformation förblivit i princip omöjliga, trots det uppenbara värde de skulle ha.
Gamma chiral center konstruktion med lättillgängliga karboxylsyror har varit en av dessa, som trotsar ansträngningarna från framstående syntetiska kemilaboratorier.
Yu-labbets framgång hängde på utvecklingen av speciella "ligand"-molekyler innehållande både oxazolin- och pyridon-strukturelement. Ligandmolekyler hjälper till att föra reaktionskatalysatorn till rätt plats på den ursprungliga föreningen.
I det här fallet fäster de sig till en punkt på startkarboxylsyran - som innehåller en ring av mestadels kolatomer - och riktar en bindningsbrytande palladiumatom till den avlägsna gammapositionen på andra sidan av ringen. Effekten är att ta bort en väteatom från kolatomen i ryggraden vid målpunkten, vilket gör att ett nytt kluster av atomer kan binda till kolet – och på så sätt öka komplexiteten till molekylen på ett exakt sätt.
Denna typ av reaktion kallas en "C-H-aktivering", och under det senaste decenniet har Yu och hans team rapporterat liknande CH-aktiveringsmetoder för att konstruera kirala centra vid "alfa"- och "beta"-positioner på karboxylsyror.
Kemisterna visade kraften och mångsidigheten hos deras nya metod genom att använda den för att göra gammakirala centra på en mängd olika relativt enkla karboxylsyrautgångsföreningar som innehåller ringar med från fem till åtta kolatomer.
I ett fall uppnådde de en enstegssyntes av en kiral version av en cancerläkemedelsmolekyl som kallas HDAC-hämmare – vars standard, patenterade syntesmetod kräver 10 steg och en kostsam separation för att få rena prover av vänster- eller högerhänta. lämnade blankett.
Teamet använde också den nya tekniken för att lägga till komplexitet till befintliga läkemedelsmolekyler, inklusive steroidhormonet pregnenolon.
Slutligen visade kemisterna att de kunde använda sin nya metod sekventiellt på en startmolekyl för att konstruera tre kirala centra – inklusive ett mycket utmanande "delta" kiralt centrum.
Yu-labbet arbetar nu med att utöka det nya tillvägagångssättet så att det kan användas för att göra andra typer av kirala molekyler.
Mer information: Tao Zhang et al, Enantioselektiv fjärrmetylen C−H (hetero)arylering av cykloalkankarboxylsyror, Science (2024). DOI:10.1126/science.ado1246
Journalinformation: Vetenskap
Tillhandahålls av The Scripps Research Institute
