Ett helt nytt tillvägagångssätt för att hämma DNA-klyvande enzymer fungerar genom aggregering av en annars icke-toxisk molekyl. Denna upptäckt av Kobe University kan leda till en välbehövlig metod för att bromsa tillväxten av streptokocker.
Enzymer är kroppens verktyg för att få nästan alla reaktioner att hända. Men detsamma gäller för bakterier som Streptococcus, som orsakar toxiskt chocksyndrom, ett snabbt utvecklande och dödligt tillstånd. När kroppens vita blodkroppar försöker fånga bakterierna genom att gjuta nät gjorda av deras eget DNA, använder Streptococcus ett DNA-klyvande enzym för att skära genom nätet.
Blockering av detta enzym har varit ett hett mål för utvecklingen av läkemedel för kampen mot sjukdomen, men inget har hittats som är specifikt för det DNA-klyvande enzymet och som inte skadar kroppen på andra sätt.
Kobe Universitys biokemiska ingenjör Maruyama Tatsuo tror att han och hans team kan ha hittat ett tillvägagångssätt.
När de forskade på ett läkemedel som heter "Mn007" märkte de att det hade förmågan att hämma ett nötkreaturs-DNA-klyvande enzym som är funktionellt mycket likt det som används av Streptococcus. Maruyama förklarar, "Det var en slump, men vi upptäckte att endast aggregat (klumpar) av Mn007 hämmar enzymet. Detta är en helt ny mekanism för hämning och så vi bestämde oss för att undersöka om detta kan vara en lovande kandidat för behandling av streptokocker. infektioner."
Deras resultat, publicerade i tidskriften JACS Au , är lovande och nyfikna. De bekräftade först att det egentligen bara är aggregat som hämmar enzymet, att verkan är specifik för just detta DNA-klyvande enzym och att det inte förmedlas av interaktion med DNA eller andra substanser.
Därefter såg Kobe University-teamet till att Mn007 också kunde hämma det bakteriella enzymet. Och till sist försökte de om detta i princip kunde tillämpas på Streptococcus-infektioner.
Eftersom de visste från tidigare studier att Mn007 inte är giftigt för kroppens celler, odlade de bakterierna i mänskligt blod som innehåller vita blodkroppar och tillsatte Mn007 till några av proverna. Och faktiskt, när läkemedlet var närvarande, visade bakterierna betydligt mindre tillväxt än utan det, vilket tyder på att aggregat av Mn007 hjälpte de vita blodkropparna att regera i bakteriens tillväxt.
Dessa labbstudier öppnar en spännande dörr till vidare forskning. För det första, även om de upptäckt en helt ny mekanism för att hämma aktiviteten hos det DNA-klyvande enzymet, även kallat "DNas", vet ingen ännu vad denna mekanism bakom den specifika hämningen av aggregaten är.
Maruyama säger:"För närvarande försöker forskargruppen förstå hur Mn007-aggregat interagerar med DNaset och hämmar dess enzymatiska aktivitet genom att simulera molekylens beteende."
Men en större fråga skymtar vid horisonten:om läkemedlet faktiskt kan användas som en effektiv behandling. Forskarna skriver, "Mn007 skulle vara det första fallet av en DNas-hämmare som används för terapeutisk användning. Eftersom Streptococcus pyogenes-infektioner förvärras snabbt (inom några dagar), skulle till och med tillfälligt undertryckande av bakterietillväxt avsevärt förbättra patienternas resultat."
De avslutar med att säga:"Vi tror att molekylär aggregering kommer att ge ett rationellt tillvägagångssätt för upptäckt och utveckling av nya inhibitorer för dessa enzymer, vilket leder till en ny strategi för läkemedelsutveckling."
Mer information: Kenta Morita et al, Molecular Aggregation Strategy for Inhibiting DNases, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.4c00210
Journalinformation: JACS Au
Tillhandahålls av Kobe University
