För nästan 30 år sedan upptäckte forskare en unik klass av anticancermolekyler i en familj av mossor, en filum av marina ryggradslösa djur som finns i tropiska vatten.
De kemiska strukturerna hos dessa molekyler, som består av en tät, mycket komplex knut av oxiderade ringar och kväveatomer, har väckt intresse hos organiska kemister världen över, som syftade till att återskapa dessa strukturer från grunden i laboratoriet. Men trots stora ansträngningar har det förblivit en svårfångad uppgift. Fram till nu, alltså.
Ett team av Yale-kemister som skriver i tidskriften Science , har lyckats syntetisera åtta av föreningarna för första gången med hjälp av ett tillvägagångssätt som kombinerar uppfinningsrik kemisk strategi med den senaste teknologin inom bestämning av små molekyler.
"Dessa molekyler har varit en enastående utmaning inom området syntetisk kemi", säger Seth Herzon, Milton Harris '29 Ph.D. Professor i kemi vid Yales fakultet för konst och vetenskap och motsvarande författare till den nya studien. "Ett antal forskargrupper har försökt att återskapa dessa molekyler i labbet, men deras strukturer är så täta, så intrikat sammankopplade att det inte har varit möjligt. Jag har läst om försök att syntetisera dessa föreningar sedan jag var en doktorand i början av 2000-talet."
I naturen finns molekylerna i vissa arter av bryozoer - små vattenlevande djur som äter genom att filtrera byten från vattnet via små tentakler. Forskare över hela världen anser att bryozoer är en potentiellt värdefull källa till nya mediciner, och många molekyler som isolerats från mossor har studerats som nya anticancermedel. Molekylernas komplexitet begränsar dock ofta deras vidare utveckling.
Herzons team tittade på en speciell art av mossor som kallas Securiflustra securifrons.
"Vi arbetade med dessa molekyler för ungefär ett decennium sedan, och även om vi inte lyckades återskapa dem vid den tiden, fick vi insikt i deras struktur och kemiska reaktivitet, vilket informerade vårt tänkande," sa Herzon.
Det nya tillvägagångssättet omfattade tre strategiska nyckelelement. Först undvek Herzon och hans team att konstruera en reaktiv heterocyklisk ring, känd som en indol, fram till slutet av processen. En heterocyklisk ring innehåller två eller flera element - och denna specifika ring är känd för att vara reaktiv och skapa problem, sa Herzon.
För det andra använde forskarna metoder som kallas oxidativa fotocykliseringar för att konstruera några av nyckelbindningarna i molekylerna. En av dessa fotocykliseringar involverade reaktionen av en heterocykel med molekylärt syre, som först studerades av Yales Harry Wasserman på 1960-talet.
Slutligen använde Herzon och hans team mikrokristallelektrondiffraktionsanalys (MicroED) för att visualisera molekylernas struktur. Herzon sa att konventionella metoder för strukturbestämning var otillräckliga i detta sammanhang.
Resultatet av det nya tillvägagångssättet är åtta nya syntetiska molekyler med terapeutisk potential – och löftet om mer ny kemi framöver.
"Dessa molekyler träffar min kärlek till komplexa syntetiska utmaningar", säger Herzon, som också är medlem i Yale Cancer Center och har gemensamma utnämningar inom farmakologi och terapeutisk radiologi vid Yale School of Medicine. "På molekylviktsbasis är de blygsamma i förhållande till andra molekyler som vi har studerat i mitt labb. Men ur den kemiska reaktivitetens synvinkel utgör de några av de största utmaningarna vi någonsin har antagit."
Medförfattarna till den nya studien är Yale kemistudenter Brandon Alexander och Noah Bartfield. Medförfattare är Vaani Gupta, en Yale kemistudent; Brandon Mercado, en Yale röntgenkristallograf och föreläsare vid Institutionen för kemi; och Mark Del Campo från Rigaku Americas Corporation.
Mer information: Brandon W. Alexander et al, An oxidative photocyclization approach to the syntes of Securiflustra securifrons alkaloids, Science (2024). DOI:10.1126/science.adl6163
Journalinformation: Vetenskap
Tillhandahålls av Yale University
