Forskare vid University of California, Irvine har upptäckt djupa likheter och överraskande skillnader mellan människor och insekter i produktionen av den kritiska ljusabsorberande molekylen i näthinnan, 11-cis-retinal, även känd som den "visuella kromoforen". Fynden fördjupar förståelsen för hur mutationer i RPE65-enzymet orsakar retinala sjukdomar, särskilt Leber congenital amaurosis, en förödande förblindande barnsjukdom.
För studien, nyligen publicerad i tidskriften Nature Chemical Biology , använde laget röntgenkristallografi för att studera NinaB, ett protein som finns i insekter som fungerar på liknande sätt som RPE65-proteinet som finns hos människor. Båda är avgörande för syntesen av 11-cis-retinal, och deras frånvaro resulterar i allvarlig synnedsättning.
"Vår studie utmanar traditionella antaganden om likheter och skillnader mellan människors och insekters syn", säger motsvarande författare Philip Kiser, UCI-docent i fysiologi och biofysik samt oftalmologi. "Även om dessa enzymer har ett gemensamt evolutionärt ursprung och tredimensionell arkitektur, fann vi att processen genom vilken de producerar 11-cis-retinal är distinkt."
Skapandet av 11-cis-retinal börjar med konsumtion av livsmedel som morötter eller pumpor som innehåller föreningar som används för vitamin A-generering, såsom betakaroten. Dessa näringsämnen metaboliseras av karotenoidklyvningsenzymer, inklusive NinaB och RPE65.
Det var tidigare känt att människor kräver två av dessa enzymer för att producera 11-cis-retinal från betakaroten, medan insekter kan uppnå omvandlingen med bara NinaB. Att få insikt i hur NinaB kan koppla de två stegen till en enda reaktion tillsammans med de funktionella relationerna mellan NinaB och RPE65 var en nyckelmotivation för studien.
"Vi fann att strukturellt sett är dessa enzymer väldigt lika, men de platser där de utför sin aktivitet är olika", säger huvudförfattaren Yasmeen Solano, doktorand i Kisers laboratorium vid UCI Center for Translational Vision Research.
"Förstå nyckelfunktioner inom NinaB-strukturen har lett till en ökad förståelse av det katalytiska maskineriet som är nödvändigt för att stödja funktionen hos retinala visuella pigment. Genom vår studie av NinaB kunde vi lära oss om strukturen hos en nyckeldel av RPE65 som hade inte lösts tidigare. Denna upptäckt är avgörande för att förstå och ta itu med mutationer med förlust av funktion i RPE65."
Andra teammedlemmar inkluderade Michael Everett, en juniorspecialist i Kiser-labbet, och Kelly Dang och Jude Abueg, dåvarande studenter i biologiska vetenskaper.
Mer information: Yasmeen J. Solano et al, Karotenoidklyvningsenzymer utvecklades konvergent för att generera den visuella kromoforen, Nature Chemical Biology (2024). DOI:10.1038/s41589-024-01554-z
Tillhandahålls av University of California, Irvine
