En banbrytande klass av molekylärt lim som identifierats vid University of Dundee kan bana väg för en ny generation läkemedel för att inrikta sig på cancer och neurodegenerativa sjukdomar.
En forskargrupp vid universitetets centrum för målinriktad proteinnedbrytning (CeTPD) ledd av professor Alessio Ciulli, i samarbete med forskargruppen Dr Georg Winter vid forskningscentret för molekylär medicin (CEMM) vid Österrikiska vetenskapsakademin i Wien, har definierat en ny klass av så kallat "intramolekylärt bivalent lim", som binder proteiner – avgörande för de celler som låter våra kroppar fungera korrekt – som annars skulle hålla isär.
Denna forskning har publicerats i tidskriften Nature .
"Dessa fynd har stora konsekvenser för hela läkemedelsindustrin som är engagerad i riktade proteinnedbrytare", säger professor Alessio Ciulli, chef för Dundee's CeTPD.
"Detta är särskilt sant för utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot cancer, neurodegenerativa sjukdomar och många fler sjukdomar som drivs av proteiner som alltid har ansetts vara ohärdiga."
"Proteiner är viktiga för att våra celler ska fungera korrekt, men när dessa inte fungerar korrekt är kroppen sårbar för sjukdomar."
"Limet som vi har kunnat definiera är speciellt eftersom det först fäster sig på ett protein på två ställen - inte bara ett - och sedan rekryterar det andra proteinet, vilket effektivt lägger ihop de två proteinerna."
"Vi har bara kunnat identifiera detta med hjälp av vår Targeted Protein Degradation-teknologi och har identifierat en sårbarhet som kan utnyttjas genom utformningen av nya läkemedel som potentiellt kan förändra behandlingen för cancerpatienter och de med andra obehandlade sjukdomar."
Riktad proteinnedbrytning (TPD) är ett framväxande område för läkemedelsutveckling för behandling av sjukdomar som involverar omdirigerar proteinåtervinningssystem i våra celler för att förstöra sjukdomsframkallande proteiner. De flesta TPD-strategier använder små molekyler – så kallade nedbrytare – för att rekrytera dessa målproteiner till en klass av enzymer som kallas ubiquitin E3-ligaser.
E3:n märker målproteinet med ubiquitin-märkningar, vilket i slutändan leder till att det sjukdomsalstrande proteinet förstörs via cellavfallet:proteasomen.
Genom att arbeta med medarbetare vid CEMM, Goethe-universitetet i Frankfurt och Eisai Co. Ltd, det japanska läkemedelsföretaget, har Dundee-teamet kunnat avslöja en ny mekanism för molekylär limning, som skiljer sig från de tidigare kända. Denna nya mekanism binder till två sidor av målproteinet istället för bara en, vilket föranleder en omarrangering av hela proteinet och stabiliserar dess tidigare okända interaktion med E3-ligaset.
Dessutom kunde teamet, för första gången, visualisera den exakta mekanismen genom vilken deras föreningar fungerar och sammanföra målproteinerna till en av dessa E3-ligaser. Eftersom molekylerna har två huvuden, som låser sig på två olika regioner inom samma målprotein, har dessa myntats som "intramolekylära bivalenta lim."
Detta världsledande arbete har också belyst tidigare underskattade egenskaper och egenskaper hos molekylära lim, vilket banat väg för forskare att utveckla en djupare förståelse för lim som kan göra det möjligt för nya klasser att upptäckas snabbare.
"Inverkan av det vi har avslöjat här kan inte underskattas", tillade professor Ciulli. "Detta kommer att orsaka en ringeffekt i hela läkemedelsindustrin och har potential att förändra hur vi ser på läkemedelsutveckling. Jag måste också hylla våra medarbetare, vars insatser har varit avgörande för att uppnå detta seismiska genombrott."
Mer information: Alessio Ciulli, Riktad proteinnedbrytning via intramolekylära bivalenta gener, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6
Tillhandahålls av University of Dundee
