Vid Leibniz Institute for Catalysis i Rostock har Dr. Johannes Fessler utvecklat nya metoder för syntes av läkemedelsprekursorer med hjälp av katalysatorer gjorda av järn, mangan och kobolt. Var och en av dessa tre kemiska grundämnen har potential att ersätta ett antal ädelmetaller som vanligtvis används inom organisk kemi för att katalysera finkemikalier.
Platina och palladium är till exempel dyra på grund av att de förekommer sällan, deras utvinning är kostsam och de frigör stora mängder av växthusgasen CO2 . Ett av målen med "grön" kemi är därför att i framtiden avstå från sådana ädla metaller i metallorganisk katalys.
Johannes Fessler fick sina resultat som en del av sin avhandling, som han disputerade i januari. Han har rapporterat om det i Chemical Science , tillsammans med sin doktorandhandledare Prof Dr Matthias Beller och hans forskargruppsledare Dr Kathrin Junge. Du kan till exempel läsa hur en komplex aktiv ingredienskandidat baserad på pyrrol, en vanlig läkemedelsprekursor, skapas av "enkla utgångsmaterial" med hjälp av en syratolerant homogen järnkatalysator och vid rumstemperatur.
"Homogen" katalys betyder att utgångsmaterialen, katalysatorn, lösningsmedlet och slutligen produkten och biprodukten löses i ett enda reaktionskärl. De måste därför separeras efter varje reaktionssteg, renas och förberedas för nästa steg, som Dr. Fessler förklarar.
"Om du lyckas spara ett av dessa steg i den kemiska processen, minskar du avsevärt mängden tid och material som krävs och minimerar avfallet." Detta är precis vad han uppnådde med reaktionen på pyrrol, med hjälp av en reaktionskaskad.
Att ersätta ädelmetaller som katalysatorer med järn och liknande har blivit ett attraktivt forskningsämne internationellt. LIKAT har byggt upp en stark kompetens inom detta område under de senaste åren. Johannes Fessler uppskattar att en fjärdedel av hans unga kollegor vid institutet arbetar med icke-ädelmetallkatalys i sina doktorsavhandlingar.
Å ena sidan bidrar detta arbete till att spara resurser. Dr Fessler säger, "Uppgiften att klimatneutral, hållbar förvaltning står inför såväl den kemiska industrin som alla andra sektorer." Järn är rikligt och utgör 5 % av jordskorpan. Och efter järn och titan är mangan den vanligaste övergångsmetallen (det här namnet kommer från dess plats i det periodiska systemet) på jorden.
Å andra sidan finns det en anledning till att basmetaller hittills bara har spelat en marginell roll i organisk kemi. "De är ofta mindre stabila i katalytiska processer än katalysatorer gjorda av ädelmetaller", säger Dr Fessler. "Dessutom fungerar de vanligtvis vid höga temperaturer och tryck i det område jag forskar om."
Men sådana hårda förhållanden skulle förstöra de komplexa molekylerna i läkemedelsproduktionen. De kemiska strukturerna som säkerställer den specifika effekten av ett läkemedel, de så kallade funktionella grupperna i molekylen, är särskilt utsatta.
I detta avseende är det en stor framgång att kunna visa hur katalysatorer gjorda av järn, mangan och kobolt ibland kan klara sig med betydligt mildare reaktionsförhållanden jämfört med tidigare praxis.
När det gäller pyrrol är det temperaturer mellan 20 och 30 grader Celsius. Johannes Fesslers experiment avslöjade en annan fördel med hans tillvägagångssätt:Hans icke-ädelmetallkatalysatorer omvandlade mycket exakt bara de molekyler som kemisterna behövde i själva syntesen. "Vi kallar detta tillvägagångssätt mycket selektivt. Det producerar knappt några biprodukter eller avfall."
Johannes Fessler testade den tillförlitliga funktionen hos sin reaktion på olika aktiva ingredienser och läkemedelsprekursorer. "Vi ville försäkra oss om att järnkatalysatorn också aktiverar rätt plats i molekylen för dessa ämnen och skonar de känsliga funktionella grupperna." På så sätt testade kemisten sin metod på bland annat mycket använda kolesterolsänkande läkemedel och blodtrycksmediciner.
Slutligen kräver den inledningsvis nämnda kaskadreaktionen ett kvävehaltigt ämne som kallas nitroaren som utgångsämne, som hydreras i det första steget med hjälp av myrsyra och en kommersiellt tillgänglig järnkatalysator och sedan omedelbart genomgår en efterföljande reaktion för att bilda pyrrol. Pyrrol är en vanlig finkemikalie inom läkemedelssektorn. Det är en av heterocyklerna, ringformade kolföreningar där en kolatom (C) är ersatt med ett annat grundämne, t.ex. kväve (N).
Kaskadreaktionen omfattar två steg. I den första hydreras nitroarenen för att bilda en amin, även känd som anilin, en bensenring med en aminogrupp (NH2 ), som omedelbart går in i en efterföljande reaktion. I denna efterföljande reaktion, det andra steget, reageras aminogruppen med en dikarbonylförening med eliminering av vatten. Det kondenserar sålunda för att bilda pyrrol.
Kaskaden lyckas på grund av den sura miljön, för vilken myrsyra är ansvarig i en dubbel funktion, som ett reduktionsmedel och som en syra. Detta kräver dock en katalysator som fungerar bra under sura förhållanden. Detta är just fallet med den järnbaserade katalysator som används av Johannes Fessler.
Mer information: Johannes Fessler et al, Applying green chemistry principes to iron catalysis:mild and selektiv dominosynthesis of pyrroles from nitroarenes, Chemical Science (2023). DOI:10.1039/D3SC02879H
Tillhandahålls av Leibniz Institute for Catalysis
