Forskare vid Flow Chemistry-gruppen vid Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences vid universitetet i Amsterdam har utvecklat en modulär flödeskemiplattform för ett säkert och effektivt utförande av SuFEx (Sulfur(VI) Fluoride Exchange) klickkemi.
I en artikel som just publicerats i Nature Synthesis , beskriver de hur deras plattform genererar det giftiga gasformiga reagenset sulfurylfluorid på ett säkert och kontrollerat sätt, och hur det underlättar den efterföljande snabba och selektiva funktionaliseringen av små molekyler, peptider och proteiner för terapeutiska ändamål.
Klickkemi – ämnet för 2022 års Nobelpris i kemi – är en kraftfull och effektiv metod för att snabbt koppla samman kemiska fragment. En populär, mycket mångsidig typ av klickkemi involverar den så kallade SuFEx-reaktionen (Sulfur(VI) Fluoride Exchange). Det resulterar i bildandet av kovalenta bindningar under milda förhållanden och kan avsevärt förenkla syntesen av terapeutiskt relevanta små molekyler, peptider och proteiner.
SuFEx-kemi innebär att man fäster en -SO2 F-molekyldel, varefter F-atomen lätt kan ersättas med en rad funktionella molekylära grupper av terapeutiskt värde. Ett uppenbart reagens för att introducera -SO2 F-delen är den gasformiga komponenten sulfurylfluorid SO2 F2 , men eftersom detta är milt giftigt kräver det komplicerade syntetiska förfaranden för att undvika direkt användning. I deras Natursyntes papper presenterar kemisterna i Amsterdam nu ett modulärt system som använder mikrofluidisk teknologi som gör den övergripande SuFEx-proceduren enkel, säker och lätt skalbar.
Systemet består av två sammankopplade flödesreaktorer. Den första genererar sulfurylfluorid på ett kontrollerat och doserat sätt från billiga råvarukemikalier sulfurylklorid (SO2 Cl2 och kaliumfluorid (KF). I den andra reaktorn blandas den genererade gasformiga sulfurylfluoriden med andra reaktanter, vilket slutligen ger den önskade SuFEx-produkten. Genom att omedelbart reagera bort sulfurylfluoriden eliminerar det modulära systemet effektivt säkerheten och praktiska problem med den giftiga reaktanten.
Samtidigt som forskarna undersökte prestanda för deras system kunde forskarna få ett brett utbud av SuFEx-produkter med utmärkta utbyten på bara två minuters uppehållstid. De tillskriver denna korta uppehållstid till den intima kontakten mellan gas- och vätskefas i ett flödessystem.
Forskarna rapporterar att en mängd olika naturliga produkter, läkemedel och fluorescerande spårämnen kan reageras framgångsrikt med den nya plattformen. De nämner särskilt att det nu är möjligt att använda sulfurylfluorid som ett livskraftigt reagens för att installera -SO2 F handtag på en mängd olika fenol- och aminofunktioner. De förväntar sig att deras plattform ska underlätta genereringen av stora bibliotek av SuFEx-föreningar med minimal ansträngning och tid.
Med utnyttjande av den modulära karaktären hos deras tillvägagångssätt utvecklade forskarna ett flerstegssystem för att utföra fullständig SuFEx-baserad klickkemi. De visade utmärkt funktionell grupptolerans och selektivitet för en rad terapeutiskt relevanta små molekyler, peptider och proteiner. I många fall överträffade deras system "traditionella" experimentella procedurer som rapporterats i litteraturen. När det gäller direkt proteinmodifiering visade det sig vara en av de snabbaste metoderna som rapporterats hittills.
Sammantaget anser de att deras nya modulära flödessystem är ett ovärderligt verktyg, som underlättar anmärkningsvärt snabba och högavkastande SuFEx-reaktioner mellan sulfurylfluorid och ett omfattande utbud av strukturellt olika substrat.
Mer information: Miguel Bernús et al, En modulär flödesplattform för svavel(VI)fluoridutbytesligering av små molekyler, peptider och proteiner, Nature Synthesis (2023). DOI:10.1038/s44160-023-00441-0
Journalinformation: Natursyntes
Tillhandahålls av University of Amsterdam
