Små molekyler som kallas immunmodulatorer kan hjälpa till att skapa effektivare vacciner och starkare immunterapier för att behandla cancer.
Men det är svårt att hitta de molekyler som sätter igång det rätta immunsvaret – antalet läkemedelsliknande små molekyler har uppskattats till 10 60 , mycket högre än antalet stjärnor i det synliga universum.
I en potentiell förstagång för området vaccindesign, vägledde maskininlärning upptäckten av nya immunvägsförstärkande molekyler och hittade en speciell liten molekyl som kunde överträffa de bästa immunmodulatorerna på marknaden. Resultaten publiceras i tidskriften Chemical Science.
"Vi använde metoder med artificiell intelligens för att vägleda en sökning av ett enormt kemiskt utrymme", säger professor Aaron Esser-Kahn, medförfattare till tidningen som ledde experimenten. "När vi gjorde det hittade vi molekyler med rekordprestanda som ingen människa skulle ha föreslagit att vi skulle prova. Vi är glada över att dela med oss av ritningen för denna process."
"Machine learning används flitigt i läkemedelsdesign, men det verkar inte ha använts tidigare på detta sätt för upptäckt av immunmodulatorer", säger prof. Andrew Ferguson, som ledde maskininlärningen. "Det är ett bra exempel på att överföra verktyg från ett fält till ett annat."
Immunmodulatorer fungerar genom att ändra signalaktiviteten hos medfödda immunvägar i kroppen. I synnerhet spelar NF-KB-vägen en roll vid inflammation och immunaktivering, medan IRF-vägen är avgörande för antiviralt svar.
Tidigare i år genomförde PME-teamet en skärm med hög genomströmning som tittade på 40 000 kombinationer av molekyler för att se om någon påverkade dessa vägar. De testade sedan toppkandidaterna och fann att när dessa molekyler sattes till adjuvans – ingredienser som hjälper till att stärka immunsvaret i vacciner – ökade molekylerna antikroppssvaret och minskade inflammationen.
För att hitta fler kandidater använde teamet dessa resultat i kombination med ett bibliotek med nästan 140 000 kommersiellt tillgängliga små molekyler för att vägleda en iterativ beräknings- och experimentprocess.
Doktorand Yifeng (Oliver) Tang använde en maskininlärningsteknik som kallas aktiv inlärning, som blandar både utforskning och exploatering för att effektivt navigera den experimentella screeningen genom det molekylära rummet. Detta tillvägagångssätt tar lärdom av de data som tidigare samlats in och hittar potentiella högpresterande molekyler som ska testas experimentellt samtidigt som det pekar ut områden som har underutforskats och kan innehålla några värdefulla kandidater.
Processen var iterativ; modellen pekade ut potentiella bra kandidater eller områden där den behövde mer information, och teamet genomförde en högkapacitetsanalys av dessa molekyler och matade sedan tillbaka data till den aktiva inlärningsalgoritmen.
Molekyler som överträffar resten
Efter fyra cykler - och i slutändan provtagning av endast cirka 2% av biblioteket - hittade teamet högpresterande små molekyler som aldrig hade hittats tidigare. Dessa topppresterande kandidater förbättrade NF-KB-aktiviteten med 110 %, höjde IRF-aktiviteten med 83 % och undertryckte NF-KB-aktiviteten med 128 %.
En molekyl inducerade en trefaldig förbättring av IFN-β-produktionen när den levererades med vad som kallas en STING-agonist (stimulator av interferongener). STING-agonister främjar starkare immunsvar i tumörer och är en lovande behandling för cancer.
"Utmaningen med STING har varit att du inte kan få tillräckligt med immunaktivitet i tumören, eller så har du off-target aktivitet," sa Esser-Kahn. "Den molekyl vi hittade överträffade de bäst publicerade molekylerna med 20 procent."
De hittade också flera "generalister" - immunmodulatorer som kan modifiera vägar när de samlevereras med agonister, kemikalier som aktiverar cellulära receptorer för att producera ett biologiskt svar. Dessa små molekyler skulle i slutändan kunna användas i vacciner mer brett.
"Dessa generalister kan vara bra för alla vacciner och kan därför vara lättare att få ut på marknaden," sa Ferguson. "Det är ganska spännande, att en molekyl kan spela en mångfacetterad roll."
För att bättre förstå molekylerna som hittas av maskininlärning, identifierade teamet också gemensamma kemiska egenskaper hos molekylerna som främjade önskvärda beteenden. "Det gör att vi kan fokusera på molekyler som har dessa egenskaper, eller rationellt konstruera nya molekyler med dessa kemiska grupper," sa Ferguson.
Teamet förväntar sig att fortsätta denna process för att söka efter fler molekyler och hoppas att andra inom området kommer att dela datauppsättningar för att göra sökningen ännu mer fruktbar. De hoppas kunna screena molekyler för mer specifik immunaktivitet, som att aktivera vissa T-celler, eller hitta en kombination av molekyler som ger dem bättre kontroll över immunsvaret.
"I slutändan vill vi hitta molekyler som kan behandla sjukdomar," sa Esser-Kahn.
Ett team från Pritzker School of Molecular Engineering (PME) vid University of Chicago tacklade problemet genom att använda maskininlärning för att vägleda experimentell screening med hög genomströmning av detta enorma sökutrymme.
Mer information: Yifeng Tang et al, Datadriven upptäckt av medfödda immunmodulatorer via maskininlärningsstyrd screening med hög genomströmning, Chemical Science (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Journalinformation: Kemisk vetenskap
Tillhandahålls av University of Chicago
