Forskare under ledning av prof. Wang Lei från Institutet för biofysik vid den kinesiska vetenskapsakademin (CAS) och deras medarbetare har identifierat det direkta målet för vinigrol som proteindisulfid-isomeras (PDI) på cellmembranet. Vinigrol aktiverar ADAM17-proteas genom att hämma PDI, och leder sedan till utsöndring av immunreceptorer TNFR1, vilket motverkar TNF-α-signaleringen.
Studien publicerades i Cell Chemical Biology den 31 oktober.
Naturprodukten (–)-vinigrol har ett brett spektrum av biologiska aktiviteter, såsom anti-hypertoni, hämmande av trombocytaggregation, etc. Vinigrol kan motverka signalering av tumörnekrosfaktor α (TNF-α).
Med tanke på den centrala rollen för signaltransduktionsvägen som förmedlas av TNF-α och dess receptor TNFR1 i patogenesen av autoimmuna sjukdomar, är utvecklingen av nya potenta och selektiva småmolekylära hämmare av TNF-α-signalering viktig för behandlingen av reumatoid artrit.
Forskargruppen designade och syntetiserade en bioaktiv fotoaffinitetssond för små molekyler och kombinerade den med aktivitetsbaserad proteinprofileringsteknologi för att finna att PDI kan vara proteinmålet för vinigrol. Det är värt att notera att de fysiologiska processer som PDI är involverade i (såsom HIV-invasion, trombocytaggregation) är starkt relaterade till vinigrols biologiska aktivitet.
Forskarna genomförde därefter målverifiering och mekanismstudier, som visade att vinigrol binder till b'-domänen av PDI och hämmar dess olika aktiviteter inklusive reduktion, oxidation, isomerisering och molekylär chaperon. På cellulär nivå, liknande rapporterade PDI-hämmare och PDI-antikroppar, kan vinigrol hämma TNF-α-inducerad celldöd, öka proteasaktiviteten hos ADAM17 och inducera klyvning av TNFR1.
I den kollageninducerade musmodellen för reumatoid artrit kan vinigrol effektivt minska artritpoängen och ledskador genom att inducera TNFR1-utsöndring.
Denna studie visar att inriktning på PDI-ADAM17-signalmodulen för att reglera utsöndringen av cytokinreceptorer är en potentiell strategi för behandling av autoimmuna sjukdomar, inklusive reumatoid artrit.
Mer information: Yinhua Zhu et al, fotoaffinitetsmärkning i kombination med proteomik identifierar PDI-ADAM17-modulen är inriktad på (−)-vinigrol för att inducera TNFR1-utsöndring och lindra reumatoid artrit hos möss, Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003
Journalinformation: Cellkemisk biologi
Tillhandahålls av Chinese Academy of Sciences
