Resultaten, rapporterade i tidskriften Nature Chemical Biology, öppnar dörren för att skapa mer effektiva antioxidantterapier för att bekämpa neurodegenerativa sjukdomar, cancer och åldranderelaterade störningar, säger forskarna.
"I decennier har vi förlitat oss på föreställningen att antioxidanter i allmänhet fungerar som fria radikaler som rengör", säger senior författare Jianhua Zhang, PhD, professor och ordförande för Institutionen för fysiologi vid University of Kentucky College of Medicine. "Vår studie avslöjar en helt ny mekanism för hur antioxidanter kan fungera, som kommer att vägleda oss att utveckla mer potenta terapeutiska medel för antioxidantbaserade terapier."
Fria radikaler, även kända som reactive oxygen species (ROS), är naturliga biprodukter av cellulär metabolism. Ett överflöd av ROS kan dock orsaka oxidativ stress, skada DNA, proteiner och lipider och bidra till en rad sjukdomar. Av den anledningen använder celler olika antioxidantförsvarsmekanismer för att skydda mot oxidativ skada.
Zhangs team fokuserade på en nyckelspelare inom antioxidantförsvar känd som peroxiredoxin 6 (Prx6), ett antioxidantenzym som har visat stor potential som ett terapeutiskt mål för neurodegenerativa tillstånd som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. Även om dess betydelse är tydlig, har mekanismen genom vilken Prx6 bekämpar oxidativ stress förblivit svårfångad.
För att reda ut detta mysterium använde forskarna en kombination av avancerade biokemiska och biofysiska tekniker, inklusive röntgenkristallografi, för att bestämma den exakta molekylära arkitekturen hos Prx6. Den högupplösta strukturen avslöjade att Prx6 inte fungerar som en traditionell fria radikalrensare, som tidigare trott. Istället fungerar den som en molekylär grindvakt, som bildar en sköld som fysiskt fångar upp och blockerar den skadliga ROS från att attackera cellulära mål.
Studien erbjuder ett nytt koncept av "molekylär avskärmning" som en distinkt mekanism för antioxidantförsvar. Det är ett betydande paradigmskifte från den traditionella uppfattningen om rensning av fria radikaler och belyser vikten av rumslig och tidsmässig reglering av ROS i celler, säger Zhang.
Teamet upptäckte också en regulatorisk switch inom Prx6-strukturen, som förklarar hur den kan aktiveras som svar på oxidativ stress. Denna upptäckt öppnar nya vägar för att designa småmolekylära aktivatorer av Prx6, som potentiellt kan förbättra cellulära antioxidantförsvar och mildra oxidativ skada vid sjukdomstillstånd.
"Detta arbete ger en solid grund för den rationella designen och utvecklingen av nya terapeutiska strategier som syftar till att öka antioxidantförsvaret och behandla sjukdomar associerade med oxidativ stress," säger Zhang.
