I en ny studie som en forskare kallade käftsläpp, ett gemensamt UCLA/Caltech -team har visat att det är möjligt att erhålla strukturer för små molekyler, såsom vissa hormoner och mediciner, på så lite som 30 minuter. Det är timmar och till och med dagar mindre än vad som var möjligt tidigare.

Teamet använde en teknik som kallas mikroelektrondiffraktion (MicroED), som hade använts tidigare för att lära sig 3D-strukturerna hos större molekyler, specifikt proteiner. I denna nya studie, forskarna visar att tekniken kan tillämpas på små molekyler, och att processen kräver mycket mindre förberedelsetid än förväntat. Till skillnad från besläktade tekniker - av vilka en del involverar odling av kristaller i storleken av saltkorn - denna metod, som den nya studien visar, kan arbeta med startprover från början, ibland till och med pulver som skrapas från sidan av en bägare.

"Vi tog de lägsta brynproverna du kan få och fick strukturer av högsta kvalitet på knappt någon tid, "säger Caltech -professor i kemi Brian Stoltz, som är medförfattare till den nya studien, publicerad i tidningen ACS Central Science . "När jag först såg resultatet, min käke slog i golvet. "Ursprungligen publicerad på förtrycksservern Chemrxiv i mitten av oktober, artikeln har visats mer än 35, 000 gånger.

Anledningen till att metoden fungerar så bra på småmolekylära prover är att även om proverna kan verka vara enkla pulver, de innehåller faktiskt små kristaller, var och en ungefär en miljard gånger mindre än en dammfläck. Forskare visste om dessa dolda mikrokristaller tidigare, men insåg inte att de lätt kunde avslöja kristallernas molekylära strukturer med hjälp av MicroED. "Jag tror inte att folk insåg hur vanliga dessa mikrokristaller är i de pulverformiga proverna, " säger Stoltz. "Det här är som science fiction. Jag trodde inte att det här skulle hända under min livstid - att man kunde se strukturer från pulver."

Resultaten har implikationer för kemister som vill bestämma strukturerna för små molekyler, som definieras som de som väger mindre än cirka 900 dalton. (En dalton är ungefär vikten av en väteatom.) Dessa små föreningar inkluderar vissa kemikalier som finns i naturen, vissa biologiska ämnen som hormoner, och ett antal terapeutiska läkemedel. Möjliga tillämpningar av MicroED-struktursökningsmetoden inkluderar läkemedelsupptäckt, brottslabbanalys, medicinska tester, och mer. Till exempel, Stoltz säger, metoden kan vara användbar för att testa de senaste prestationshöjande läkemedlen hos idrottare, där endast spårmängder av en kemikalie får förekomma.

"Det långsammaste steget i att göra nya molekyler är att bestämma produktens struktur. Det kanske inte längre är fallet, eftersom denna teknik lovar att revolutionera organisk kemi, " säger Robert Grubbs, Caltechs Victor och Elizabeth Atkins professor i kemi och vinnare av 2005 års Nobelpris i kemi, som inte var involverad i forskningen. "Det sista stora avbrottet i strukturbestämning innan detta var kärnmagnetisk resonansspektroskopi, som introducerades av Jack Roberts på Caltech i slutet av 60-talet."

Liksom andra syntetiska kemister, Stoltz och hans team ägnar sin tid åt att försöka ta reda på hur man sätter ihop kemikalier i labbet från grundläggande utgångsmaterial. Deras labb fokuserar på så naturliga små molekyler som den svamphärledda beta-laktamfamiljen av föreningar, som är relaterade till penicilliner. För att bygga dessa kemikalier, de måste bestämma strukturerna för molekylerna i deras reaktioner – både mellanmolekylerna och slutprodukterna – för att se om de är på rätt väg.

En teknik för att göra det är röntgenkristallografi, där ett kemiskt prov träffas med röntgenstrålar som diffrakterar från dess atomer; mönstret för dessa diffraktionsröntgenstrålar avslöjar 3D-strukturen hos den målkemiska kemikalien. Ofta, denna metod används för att lösa strukturerna hos riktigt stora molekyler, såsom komplexa membranproteiner, men det kan också appliceras på små molekyler. Utmaningen är att för att utföra denna metod måste en kemist skapa stora bitar av kristall från ett prov, vilket inte alltid är lätt. "Jag tillbringade månader en gång på att försöka få rätt kristaller för ett av mina prover, säger Stoltz.

En annan pålitlig metod är NMR (kärnmagnetisk resonans), som inte kräver kristaller men kräver en relativt stor mängd av ett prov, vilket kan vara svårt att få ihop. Också, NMR tillhandahåller endast indirekt strukturell information.

Före nu, MicroED – som liknar röntgenkristallografi men använder elektroner istället för röntgenstrålar – användes främst på kristalliserade proteiner och inte på små molekyler. Medförfattare Tamir Gonen, en elektronkristallografiexpert vid UCLA som började utveckla MicroED-tekniken för proteiner vid Howard Hughes Medical Institute i Virginia, sa att han först började fundera på att använda metoden på små molekyler efter att ha flyttat till UCLA och slagit sig ihop med Caltech.

"Tamir hade använt denna teknik på proteiner, och råkade bara nämna att de ibland kan få det att fungera med bara pulverformiga prover av proteiner, " säger Hosea Nelson (Ph.D. '13), en biträdande professor i kemi och biokemi vid UCLA. "Mitt sinne blev blåst av detta, att du inte behövde odla kristaller, och det var ungefär när teamet började inse att vi kunde tillämpa denna metod på en helt ny klass av molekyler med vidsträckta konsekvenser för alla typer av kemi. "

Teamet testade flera prover av varierande kvalitet, utan att någonsin försöka kristallisera dem, och kunde bestämma deras strukturer tack vare provernas rikliga mikrokristaller. De lyckades få strukturer för malda prover av märkesläkemedlen Tylenol och Advil, och de kunde identifiera distinkta strukturer från en pulverblandning av fyra kemikalier.

UCLA/Caltech-teamet säger att de hoppas att denna metod kommer att bli rutin i kemilabb i framtiden.

"I våra labb, vi har studenter och postdoktorer som gör helt nya och unika molekylära enheter varje dag, ", säger Stoltz. "Nu har vi makten att snabbt ta reda på vad de är. Det här kommer att förändra syntetisk kemi."