En ny modell utvecklad vid MIT kan hjälpa till att förutsäga om patienter med risk för Alzheimers sjukdom kommer att uppleva kliniskt signifikant kognitiv försämring på grund av sjukdomen, genom att förutsäga sina kognitionstester upp till två år i framtiden.

Modellen skulle kunna användas för att förbättra urvalet av läkemedelskandidater och deltagarkohorter för kliniska prövningar, som hittills varit notoriskt misslyckade. Det skulle också låta patienterna veta att de kan uppleva snabb kognitiv försämring under de kommande månaderna och åren, så att de och deras nära och kära kan förbereda sig.

Läkemedelsföretag har under de senaste två decennierna injicerat hundratals miljarder dollar i Alzheimers forskning. Ändå har fältet plågats av misslyckanden:mellan 1998 och 2017, det gjordes 146 misslyckade försök att utveckla läkemedel för att behandla eller förebygga sjukdomen, enligt en rapport från 2018 från Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. På den tiden, endast fyra nya läkemedel godkändes, och endast för att behandla symtom. Mer än 90 läkemedelskandidater är för närvarande under utveckling.

Studier tyder på att större framgång med att få ut läkemedel på marknaden kan bero på att rekrytera kandidater som är i sjukdomens tidiga stadier, innan symtomen är uppenbara, det är då behandlingen är mest effektiv. I ett papper som ska presenteras nästa vecka på Machine Learning for Health Care-konferensen, Forskare från MIT Media Lab beskriver en maskininlärningsmodell som kan hjälpa kliniker att ta reda på den specifika kohorten av deltagare.

De tränade först en "populationsmodell" på en hel datauppsättning som inkluderade kliniskt signifikanta kognitiva testresultat och andra biometriska data från Alzheimers patienter, och även friska individer, samlas in mellan läkarbesöken vartannat år. Från datan, modellen lär sig mönster som kan hjälpa till att förutsäga hur patienterna kommer att få poäng på kognitiva tester som tas mellan besöken. I nya deltagare, en andra modell, anpassad för varje patient, uppdaterar kontinuerligt poängförutsägelser baserat på nyinspelade data, såsom information som samlats in under de senaste besöken.

Experiment visar att exakta förutsägelser kan göras när man ser framåt sex, 12, 18, och 24 månader. Läkare skulle alltså kunna använda modellen för att välja ut riskdeltagare för kliniska prövningar, som sannolikt kommer att visa snabb kognitiv försämring, möjligen till och med innan andra kliniska symtom dyker upp. Att behandla sådana patienter tidigt kan hjälpa läkare att bättre spåra vilka antidemensmediciner som fungerar och inte fungerar.

"Exakt förutsägelse av kognitiv nedgång från sex till 24 månader är avgörande för att utforma kliniska prövningar, " säger Oggi Rudovic, en Media Lab-forskare. "Att kunna förutsäga framtida kognitiva förändringar kan minska antalet besök som deltagaren måste göra, vilket kan vara dyrt och tidskrävande. Förutom att hjälpa till att utveckla ett användbart läkemedel, Målet är att hjälpa till att minska kostnaderna för kliniska prövningar för att göra dem mer överkomliga och göras i större skala."

Med Rudovic på tidningen är:Yuria Utsumi, en student, och Kelly Peterson, en doktorand, både på institutionen för elektroteknik och datavetenskap; Ricardo Guerrero och Daniel Rueckert, båda från Imperial College London; och Rosalind Picard, en professor i mediekonst och vetenskap och chef för affektiv datorforskning i Media Lab.

Population till personalisering

För deras arbete, forskarna utnyttjade världens största dataset för kliniska prövningar av Alzheimers sjukdom, kallas Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Datauppsättningen innehåller data från cirka 1, 700 deltagare, med och utan Alzheimers, registrerats vid halvårsvis läkarbesök över 10 år.

Data inkluderar deras AD Assessment Scale-cognition sub-scale (ADAS-Cog13) poäng, det mest använda kognitiva måttet för kliniska prövningar av läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Testet bedömer minnet, språk, och orientering på en skala med ökande svårighetsgrad upp till 85 poäng. Datauppsättningen innehåller även MRI-skanningar, demografisk och genetisk information, och cerebrospinalvätskemätningar.

I alla, forskarna tränade och testade sin modell på en underkohort av 100 deltagare, som gjorde mer än 10 besök och hade mindre än 85 procent saknade data, var och en med mer än 600 beräkningsbara funktioner. Av dessa deltagare, 48 fick diagnosen Alzheimers sjukdom. Men uppgifterna är sparsamma, med olika kombinationer av funktioner som saknas för de flesta av deltagarna.

För att tackla det, forskarna använde data för att träna en populationsmodell som drivs av ett "icke-parametriskt" sannolikhetsramverk, kallade Gaussiska processer (GPs), som har flexibla parametrar för att passa olika sannolikhetsfördelningar och för att bearbeta osäkerheter i data. Denna teknik mäter likheter mellan variabler, som patientdatapunkter, för att förutsäga ett värde för en osynlig datapunkt – till exempel en kognitiv poäng. Resultatet innehåller också en uppskattning av hur säker den är på förutsägelsen. Modellen fungerar robust även när man analyserar dataset med saknade värden eller mycket brus från olika datainsamlingsformat.

Men, vid utvärdering av modellen på nya patienter från en uthållen del av deltagarna, forskarna fann att modellens förutsägelser inte var så exakta som de kunde vara. Så, de anpassade befolkningsmodellen för varje ny patient. Systemet skulle sedan successivt fylla i dataluckor med varje nytt patientbesök och uppdatera ADAS-Cog13-poängprognosen i enlighet med detta, genom att kontinuerligt uppdatera de tidigare okända fördelningarna av husläkarna. Efter cirka fyra besök, de personaliserade modellerna minskade felfrekvensen avsevärt i förutsägelser. Det överträffade också olika traditionella metoder för maskininlärning som används för kliniska data.

Att lära sig hur man lär sig

Men forskarna fann att de personliga modellernas resultat fortfarande var suboptimala. För att fixa det, de uppfann ett nytt "metalearning"-schema som lär sig att automatiskt välja vilken typ av modell, befolkning eller personlig, fungerar bäst för en given deltagare vid varje given tidpunkt, beroende på vilken data som analyseras. Metalearning har använts tidigare för datorseende och maskinöversättningsuppgifter för att lära sig nya färdigheter eller snabbt anpassa sig till nya miljöer med några utbildningsexempel. Men det här är första gången det har använts för att spåra kognitiv nedgång hos Alzheimerspatienter, där begränsad data är en huvudutmaning, säger Rudovic.

Schemat simulerar i huvudsak hur de olika modellerna presterar på en given uppgift – som att förutsäga en ADAS-Cog13-poäng – och lär sig den bästa passformen. Under varje besök av en ny patient, schemat tilldelar lämplig modell, baserat på tidigare uppgifter. Med patienter med bullriga, sparsamma data under tidiga besök, till exempel, befolkningsmodeller gör mer exakta förutsägelser. När patienter börjar med mer data eller samlar in mer genom efterföljande besök, dock, anpassade modeller presterar bättre.

Detta bidrog till att minska felfrekvensen för prognoser med ytterligare 50 procent. "Vi kunde inte hitta en enda modell eller fast kombination av modeller som kunde ge oss den bästa förutsägelsen, " säger Rudovic. "Så, vi ville lära oss hur man lär sig med detta metalearning-schema. Det är som en modell ovanpå en modell som fungerar som en väljare, tränad med metaknowledge för att bestämma vilken modell som är bättre att distribuera."

Nästa, forskarna hoppas kunna samarbeta med läkemedelsföretag för att implementera modellen i verkliga kliniska prövningar av Alzheimers. Rudovic säger att modellen också kan generaliseras för att förutsäga olika mätvärden för Alzheimers och andra sjukdomar.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.