Proteiner, biokemins allestädes närvarande arbetshästar, är enorma molekyler vars funktion beror på hur de viker sig till invecklade strukturer. För att förstå hur dessa molekyler fungerar, forskare använder datormodellering för att beräkna hur proteiner viker sig.

Nu, en ny algoritm kan påskynda dessa viktiga simuleringar, gör det möjligt för dem att modellera fenomen som tidigare var utom räckhåll. Resultaten kan så småningom hjälpa forskare att bättre förstå och behandla sjukdomar som Alzheimers, sa Emanuel Peter, en kemist vid universitetet i Regensburg. Hans arbete med den nya tekniken beskrivs denna vecka i Journal of Chemical Physics .

Konventionella simuleringar, med molekylär dynamik och Monte Carlo-metoder, har varit framgångsrika överlag med att modellera biologiska molekyler som proteiner. För att bestämma hur proteiner viker sig, simuleringen söker efter konfigurationer som motsvarar lägre och lägre energitillstånd. Så småningom, den hittar det lägsta energitillståndet, vilket ger ett stabilt veck. Men när simuleringen söker, den kan stöta på en konfiguration med något högre energi, som bildar en barriär som hindrar algoritmen.

Som ett resultat av dessa nedgångar, konventionella metoder kan bara simulera molekylära beteenden som inträffar över korta tidsskalor på några hundra mikrosekunder. Många fenomen, såsom vissa proteinveck eller ett läkemedel som binder till ett potentiellt mål, ske under loppet av några sekunder, minuter eller till och med dagar. Att simulera så långa tidsskalor skulle ta för mycket beräkningstid med bara konventionella metoder.

För att påskynda simuleringarna, forskare kan injicera energi i systemet, vilket skjuter modellen över eventuella energibarriärer. Men en av de största utmaningarna för dessa metoder är att definiera koordinaterna som beskriver systemet – vilket, till exempel, kan vara längden mellan atomerna i molekylen, och vinklarna mellan bindningarna. Traditionellt, forskare definierar koordinaterna innan de påbörjar simuleringen. Varje tidssteg längs varje koordinat beror på föregående steg. Men detta beroende kan påverka simuleringen.

Peters nya algoritm undviker denna fördom. Han hittade ett generaliserat koordinatsystem där varje tidssteg inte förlitar sig på föregående steg. "Det behövs bara få parametrar, och ingen mänsklig intuition krävs, som potentiellt kan påverka simuleringsresultatet, " han sa.

För att testa den nya algoritmen, Peter använde den för att modellera vatten, en peptid som heter dialanin, veckningen av en annan peptid som heter TrpCage, och klumpning av amyloid-beta 25-35, som är proteinfragment associerade med Alzheimers sjukdom. I varje fall, hans teknik rapporterar att ha påskyndat simuleringarna. Och simuleringarna av amyloid-beta kan hjälpa till att förklara varför Alzheimers har varit svår att behandla.

Vid Alzheimers sjukdom, amyloid-beta-proteinfragment aggregerar tillsammans, bildar hård plack som byggs upp mellan nervceller och stör dem. Amyloid-beta är också ett toxin, leder till neuronal celldöd och degeneration av neuronal funktion. De nya simuleringarna tyder på att amyloid-beta kan anta en rad strukturer. Denna strukturella flexibilitet kan vara anledningen till att vissa läkemedel som försöker hämma aggregering inte har varit framgångsrika, sa Peter. När dessa läkemedel binder till amyloid-beta, amyloid-beta ändrar bara form, så att den kan fortsätta att klumpa ihop sig. Läkemedlet inkorporeras i aggregatet och placket.

Denna typ av strukturell flexibilitet, kallas konformationsentropi, är också en nyckelfunktion i andra peptider som bildar giftiga plack vid sjukdomar som Huntingtons sjukdom, Diabetes typ 2, och Parkinsons sjukdom. Den nya algoritmen kan därför vara användbar för att förstå även dessa andra sjukdomar.