Som specialstyrkor som lasermärker mål för en bombplanpilot, små partiklar som kan avbildas på tre olika sätt samtidigt har gjort det möjligt för forskare vid Stanford University School of Medicine att ta bort hjärntumörer från möss med oöverträffad noggrannhet.
I en studie som ska publiceras online den 15 april Naturmedicin , ett team ledd av Sam Gambhir, MD, PhD, professor och ordförande i radiologi, visade att de mycket små nanopartiklarna som konstruerades i hans labb var inriktade på och lyfte fram hjärntumörer, exakt avgränsa deras gränser och avsevärt underlätta deras fullständiga avlägsnande. Den nya tekniken skulle en dag kunna bidra till att förbättra prognosen för patienter med dödlig hjärncancer.
Cirka 14, 000 personer diagnostiseras årligen med hjärncancer i USA. Av de fallen ca 3, 000 är glioblastom, den mest aggressiva formen av hjärntumör. Prognosen för glioblastom är dyster:medianöverlevnadstiden utan behandling är tre månader. Kirurgiskt avlägsnande av sådana tumörer - ett virtuellt absolut nödvändigt när det är möjligt - förlänger den typiska patientens överlevnad med mindre än ett år. En stor anledning till detta är att det är nästan omöjligt för ens den mest skickliga neurokirurgen att ta bort hela tumören samtidigt som man skonar normal hjärna.
"Med hjärntumörer, kirurger har inte lyxen att ta bort stora mängder omgivande normal hjärnvävnad för att vara säker på att inga cancerceller finns kvar, sa Gambhir, vem är Virginia och D.K. Ludwig Professor för klinisk forskning inom cancerforskning och chef för Molecular Imaging Program vid Stanford. "Du måste helt klart lämna så mycket av den friska hjärnan intakt som du kan."
Detta är ett verkligt problem för glioblastom, som är särskilt grovkantade tumörer. I dessa tumörer, små fingerliknande projektioner infiltrerar vanligen friska vävnader, följa blodkärlens och nervbanornas banor. En ytterligare utmaning utgörs av mikrometastaser:små tumörfläckar orsakade av migration och replikering av celler från den primära tumören. Mikrometastaser som prickar annars frisk närliggande vävnad men som är osynlig för kirurgens blotta öga kan utvecklas till nya tumörer.
Även om hjärnkirurgi idag tenderar att styras av kirurgens blotta öga, nya molekylära avbildningsmetoder kan förändra det, och denna studie visar potentialen i att använda högteknologiska nanopartiklar för att lyfta fram tumörvävnad före och under hjärnkirurgi.
Nanopartiklarna som används i studien är i huvudsak små guldkulor belagda med avbildningsreagens. Varje nanopartikel mäter mindre än fem miljondelar av en tum i diameter - ungefär en sextiondel av en mänsklig röda blodkropp.
"Vi antog att dessa partiklar, injiceras intravenöst, skulle helst komma till rätta med tumörer men inte frisk hjärnvävnad, sa Gambhir, som också är medlem i Stanford Cancer Institute. "De små blodkärlen som matar en hjärntumör är läckande, så vi hoppades att sfärerna skulle blöda ut ur dessa kärl och fastna i närliggande tumörmaterial." Partiklarnas guldkärnor, förbättrade som de är av specialiserade beläggningar, skulle då göra partiklarna synliga samtidigt för tre distinkta metoder för avbildning, var och en bidrar unikt till ett förbättrat kirurgiskt resultat.
En av dessa metoder, magnetisk resonanstomografi, används redan ofta för att ge kirurger en uppfattning om var i hjärnan tumören finns innan de opererar. MRT är välutrustat för att fastställa en tumörs gränser, men när den används preoperativt kan den inte perfekt beskriva en aggressivt växande tumörs position i en subtilt dynamisk hjärna vid den tidpunkt då själva operationen äger rum.
Gambhir-teamets nanopartiklar är belagda med gadolinium, ett MRT-kontrastmedel, på ett sätt som håller dem stabilt fästa vid de relativt inerta sfärerna i en blodliknande miljö. (I en studie från 2011 publicerad i Science Translational Medicine, Gambhir och hans kollegor visade i små djurmodeller att nanopartiklar som liknar de som används i denna nya studie, men som inte innehåller gadolinium, var giftfria.)
En sekund, nyare metod är fotoakustisk bildbehandling, där ljuspulser absorberas av material som nanopartiklarnas guldkärnor. Partiklarna värms upp något, producerar detekterbara ultraljudssignaler från vilka en tredimensionell bild av tumören kan beräknas. Eftersom detta avbildningssätt har hög penetration och är mycket känsligt för närvaron av guldpartiklar, det kan vara användbart för att vägleda borttagning av huvuddelen av en tumör under operation.
Den tredje metoden, kallas Raman avbildning, utnyttjar kapaciteten hos vissa material (ingår i ett lager som täcker guldsfärerna) för att avge nästan oupptäckbara mängder ljus i ett signaturmönster som består av flera distinkta våglängder. Guldkärnornas ytor förstärker de svaga Raman-signalerna så att de kan fångas av ett speciellt mikroskop.
För att visa nyttan av deras tillvägagångssätt, utredarna visade först via olika metoder att labbets nanopartiklar riktade sig specifikt mot tumörvävnad, och endast tumörvävnad.
Nästa, de implanterade flera olika typer av mänskliga glioblastomceller djupt in i hjärnan på laboratoriemöss. Efter att ha injicerat de avbildningsförbättrande nanopartiklarna i mössens svansvener, de kunde visualisera, med alla tre bildlägen, tumörerna som glioblastomcellerna hade gett upphov till.
MRT-undersökningarna gav bra preoperativa bilder av tumörernas allmänna former och placeringar. Och under själva operationen, fotoakustisk avbildning tillåts exakt, realtidsvisualisering av tumörernas kanter, förbättra kirurgisk precision.
Men varken MRT eller fotoakustisk avbildning i sig kan skilja frisk från cancervävnad på en tillräckligt liten nivå för att identifiera varenda bit av en tumör. Här, den tredje metoden, Raman avbildning, visat sig avgörande. I studien, Raman-signaler härrörde endast från tumörinkapslade nanopartiklar, aldrig från nanopartikelfri frisk vävnad. Så, efter att huvuddelen av ett djurs tumör hade rensats, den mycket känsliga Raman-avbildningstekniken var extremt noggrann när det gällde att flagga kvarvarande mikrometastaser och små fingerliknande tumörprojektioner som fortfarande hölls uppe i intilliggande normal vävnad som hade missats vid visuell inspektion. Detta, i tur och ordning, möjliggjorde borttagning av dessa farliga rester.
"Nu kan vi lära oss tumörens omfattning innan vi går in i operationssalen, bli vägledd med molekylär precision under själva excisionsprocessen och sedan omedelbart efteråt kunna "se" en gång osynligt kvarvarande tumörmaterial och ta ut det, för, sa Gambhir, som föreslog att nanopartiklarnas benägenhet att värmas upp vid fotoakustisk stimulering, kombinerat med deras tumörspecificitet, kan också göra det möjligt för dem att användas för att selektivt förstöra tumörer. Han uttryckte också optimism om att denna typ av precision så småningom skulle kunna tillämpas på andra tumörtyper.
