Att tysta gener som inte fungerar är ett viktigt tillvägagångssätt för behandling av sjukdomar som cancer och hjärtsjukdomar. Ett effektivt tillvägagångssätt är att leverera läkemedel tillverkade av små molekyler av ribonukleinsyra, eller RNA, som används för att hämma genuttryck. Drogerna, i huvudsak, härma en naturlig process som kallas RNA -störning.
I en ny tidning som idag visas online i tidningen, ACS Medicinal Chemistry Letters , forskare vid Sanford-Burnham Medical Research Institute har utvecklat nanopartiklar som verkar lösa en stor utmaning när det gäller att leverera RNA-molekylerna, kallas små störande RNA, eller siRNA, till cellerna där de behövs. Genom att syntetisera en nanopartikel som släpper ut sin siRNA -last först efter att den kommit in i riktade celler, Dr Tariq M. Rana och kollegor visade på möss att de kunde leverera läkemedel som tystade de gener de ville ha.
"Vår studie beskriver en strategi för att minska toxiska effekter av nanopartiklar, och leverera en last till sitt mål, sa Dr Rana, vars papper, "Leverans in vivo av RNAi genom reducerbara störande nanopartiklar (iNOP), "inkluderade också bidrag från forskare vid University of Massachusetts Medical School och University of California i San Diego." Vi har hittat ett sätt att släppa siRNA -föreningarna, så det kan bli mer effektivt där det behövs, "Dr Rana sa.
I deras experiment, laget syntetiserade vad de kallar störande nanopartiklar, eller iNOP, tillverkad av upprepade gånger grenade molekyler av en liten naturlig polymer som kallas poly-L-lysin. INOP:erna är speciellt utformade med positivt laddade rester anslutna med disulfidbindningar och dessa iNOPS samlas i ett komplex med negativt laddade siRNA -molekyler. Det är bindningarna som säkerställer att siRNA -molekylerna finns kvar med nanopartikeln, namnet iNOP-7DS. Dock, väl inne i riktade celler, en naturligt förekommande och riklig antioxidant som kallas glutation bryter bindningen, släppa siRNA -molekylerna. I deras experiment, Dr Rana och kollegor visade i labbet att iNOP-7DS kan reduceras-det vill säga disulfidbindningarna som håller siRNA -molekylerna kan brytas.
De visade därefter att iNOP-7DS kan levereras effektivt inuti odlade murina leverceller, där siRNA -molekylerna tystade en gen som heter ApoB. Denna gen har varit notoriskt svår att reglera i leverceller med små molekylläkemedel; höga nivåer av proteinet som ApoB kodar kan leda till plack som orsakar kärlsjukdom.
Dr Ranas laboratorium visade vidare i tester att deras nanopartikel förblev stabil i serum, tyder på att det inte bryts ned i blodomloppet. Till sist, forskarna visade i test med möss att deras nanopartikel iNOP-7DS kan levereras effektivt till levern, mjälte, och lungor; och den undertryckte nivån av budbärar -RNA som var involverad i uttrycket av ApoB -genen. I deras in vivo -experiment, de fann att extremt små doser siRNA var effektiva.
Nästa steg, Dr Rana sa, är att öka effekten av iNOP-7DS i andra in vivo-experiment. "Vi vill rikta oss inte bara till ApoB, men även cancerframkallande gener och i andra vävnader. Det är nästa mål. "Genom att marschera det naturligt förekommande fenomenet RNA -störning, forskare utvecklar nya sätt att tysta felaktiga genuttryck som är involverade i sjukdomar. Nanopartiklarna som utvecklats av Dr. Rana och kollegor erbjuder en potentiell ny strategi för att leverera detta kraftfulla terapeutiska tillvägagångssätt.
