Forskare vid Mechanobiology Institute (MBI) vid National University of Singapore (NUS) har identifierat en roll för receptortyrosinkinaser vid reglering av de cellulära mekaniska sensoriska maskinerna, som har relevans för att förstå grunden för cancertillväxt och utvecklingsavvikelser. Verket publicerades i Nano bokstäver i augusti 2016.

Styrning av de mekanosensoriska maskinerna

Celler lever i olika mikromiljöer i människokroppen. Var och en av dessa mikro-miljöer varierar i sin styvhet, från mjukt (som blod) till hårt (som ben). Celler har förmågan att känna och reagera på olika stelheter. För att en vävnad ska utvecklas korrekt, cellerna i den måste reagera korrekt på olika stimuli, inklusive informationen från deras fysiska omgivning.

För att mäta styvheten, eller stelhet, av sin omgivning, celler använder nanoskala "mekanosensoriska" maskiner. Dessa maskiner fungerar som mänskliga fingrar. När de "klämmer" på matrisen (olika proteiner och sockerarter som omger celler), de avgör om den närmaste miljön är mjuk, styv, eller till och med fast. Denna information kommer då att berätta för cellen om den ska flytta, eller att stanna och växa. För att säkerställa att en cell svarar korrekt på den information den känner av, Dessa nanomaskiner måste underhållas under exakt kontroll av många "på eller av" regulatoriska omkopplare.

När "på eller av" signalerna genereras felaktigt, cellulära maskiner kommer att fungera på ett olämpligt sätt, och detta kan leda till uppkomsten av olika sjukdomar. I synnerhet cancer är förknippad med en förlust av reglering, och felkontroll av mekanosensoriska, rörlighet, och tillväxtprogram. Det slutgiltiga resultatet här är att cellerna ignorerar deras mikromiljös styvhet, bryta sig loss från sin omgivande vävnad, invadera blodomloppet, etablera sig i annars främmande delar av kroppen, och börjar växa okontrollerbart.

En proteinklass som är avgörande för att detektera signaler och utlösa en "på eller av" -signal för andra proteiner är receptortyrosinkinaserna (RTK). Mutationer eller förändringar i RTK är kända för att orsaka vävnadsmissbildning i utvecklingen och de fungerar ofta oregelbundet vid cancer. Faktiskt, flera framgångsrika cancerterapier riktar sig mot specifika RTK.

Nu, MBI -forskare har upptäckt att RTK också reglerar cellers förmåga att testa styvhet eller stelhet i sin omgivning, genom att kontrollera aktiviteten hos mekanosensoriska maskiner som ligger vid cellperiferin.

Leds av MBI -direktören professor Michael Sheetz, forskargruppen observerade celler på mikrofabricerade pelare med fluorescensmikroskopi och identifierade bildandet av små kontraktila enheter, som liknade sarkomerer (muskelns kontraktila enheter), bildas vid cellens framkant. Varje sarkomerliknande enhet överbryggade två matrisfästplatser och drog på dem samtidigt, vilket får dem att svänga inåt mot varandra. När du arbetar korrekt, dessa klämmenheter berättar för cellen hur styva matrisfästena är.

Att veta RTK:s betydelse för regleringen av cell- och vävnadstillväxtprogram, laget störde eller tog bort olika RTK från dessa celler, och igen observerade hur de använde de sarkomerliknande kontraktila enheterna för att nypa matrisen under dem. Bekräftar deras misstankar, när en RTK, känd som AXL stördes, cellerna klämdes med större kraft. Dock, när en separat RTK, känd som ROR2 stördes, nypningsaktiviteten förblev samma styrka, men skedde under en längre tid. Dessa förändringar i klämmaskinerna fick dem att reagera på mjuka matriser som om de var styva, som uppmuntrade cellerna att växa i mjuka miljöer, när de normalt inte skulle.

Det är känt att cancerceller kan ignorera stivheten i sin omgivning och initiera cellmotilitet eller tillväxtvägar oavsett. Vidare, förändrade interaktioner mellan AXL och komponenter i det mekanosensoriska maskineriet hade tidigare tillskrivits övergången från normal celltillväxt till etablering av maligna tumörer; men grunden för detta förhållande förblev oklart. Man tror nu att i vissa cancerformer, cellens förmåga att sprida sig runt i kroppen, och upprätta nya tumörer från den mekaniska sensoriska maskinens oregelbundna funktion till följd av onormal RTK -signalering. Denna forskning förnyar uppfattningen att inriktning på specifika RTK är fördelaktigt i kampen mot cancer och man hoppas att med ytterligare forskning, forskare kommer att identifiera nya sätt att återfå kontrollen över mekanosensoriska maskiner i cancerceller för att återställa normala tillväxtmönster.