Kemister vid University of Alabama i Birmingham har designat trippel-hot cancerbekämpande polymerkapslar som för löftet om guidad läkemedelstillförsel närmare prekliniska tester.

Dessa flerskiktskapslar visar tre egenskaper som har varit svåra att uppnå i en enda enhet. De har bra bildkontrast som tillåter detektering med ultraljud med låg effekt, de kan stabilt och effektivt kapsla in cancerläkemedlet doxorubicin, och både en dos med låg och högre effekt av ultraljud kan utlösa frisläppandet av den lasten.

Dessa tre funktioner skapar ett styrt läkemedelstillförselsystem för att rikta in sig på solida tumörer. Terapeutisk effektivitet kan förbättras ytterligare genom ytmodifieringar för att öka målförmågan. Diagnostiskt ultraljud med låg effekt kunde då visualisera nanokapslarna när de koncentrerades i en tumör, och terapeutiskt ultraljud med högre doser skulle frigöra läkemedlet vid ground zero, skona resten av kroppen från dosbegränsande toxicitet.

Denna exakta kontroll av när och var doxorubicin eller andra cancerläkemedel frisätts kan erbjuda ett icke-invasivt alternativ till cancerkirurgi eller systemisk kemoterapi, UAB-forskarna rapporterar i tidskriften ACS Nano , som har en impact factor på 13,3.

"Vi föreställer oss ett helt annat tillvägagångssätt för att behandla solida mänskliga tumörer av många patologiska subtyper, inklusive vanliga metastaserande maligniteter som bröst, melanom, kolon, prostata och lungor, använda dessa kapslar som en leveransplattform, sade Eugenia Kharlampieva, Ph.D., en docent vid Institutionen för kemi, UAB College of Arts and Sciences. "Dessa kapslar kan skydda inkapslade läkemedel från nedbrytning eller clearance innan de når målet och har ultraljudskontrast som ett sätt att visualisera läkemedelsfrisättningen. De kan frigöra sin inkapslade läkemedelslast på specifika platser via externt applicerad ultraljudsexponering."

Kharlampieva - som skapar sina nya "smarta" partiklar medan hon arbetar i skärningspunkten mellan polymerkemi, nanoteknik och biomedicinsk vetenskap – säger att det finns en brådskande, och hittills ouppfyllda, behov av en sådan lätttillverkad, styrt läkemedelstillförselsystem.

UAB-forskarna, ledd av Kharlampieva och medförfattarna Jun Chen och Sithira Ratnayaka, använd omväxlande lager av biokompatibel garvsyra och poly(N-vinylpyrrolidon), eller TA/PVPON, att bygga sina mikrobärare. Skikten är bildade runt en offerkärna av fast kiseldioxid eller poröst kalciumkarbonat som löses upp efter att skikten är färdiga.

Genom att variera antalet lager, molekylvikten för PVPON eller förhållandet mellan skaltjocklek och kapseldiameter, forskarna kunde ändra de fysiska egenskaperna hos kapslarna och deras känslighet för diagnostiskt ultraljud, vid effektnivåer under FDA-maximum för klinisk bildbehandling och diagnos.

Till exempel, en fjärdedel av tomma mikrokapslar gjorda med fyra lager TA/lågmolekylär PVPON bröts av tre minuters ultraljud, medan kapslar gjorda av 15 skikt av TA/lågmolekylär PVPON eller kapslar gjorda av fyra skikt av TA/högmolekylär PVPON inte visade någon bristning. De spruckna kapslarna hade en lägre mekanisk styvhet som gjorde dem mer känsliga för tryckförändringar i ultraljud. Experiment visade att förhållandet mellan tjockleken på kapselväggen och kapselns diameter är en nyckelvariabel för känslighet för bristning.

För att testa mikrokapslarnas ultraljudskontrast, UAB-forskarna gjorde kapslar som var 5 mikrometer breda, eller ungefär två gånger bredare än de kapslar som användes i rupturexperimenten. Denna storlek är tillräckligt liten för att fortfarande passera genom kapillärer i lungan, medan en större storlek för olika mikropartiklar är känd för att avsevärt förbättra ultraljudskontrasten. Röda blodceller, för en storleksjämförelse, har en diameter på cirka 6 till 8 mikrometer.

Forskare fann att 5 mikrometer bred, tomma kapslar som gjordes med åtta lager av TA/lågmolekylär PVPON visade en ultraljudskontrast jämförbar med det kommersiellt tillgängliga mikrosfärkontrastmedlet Definity. När UAB-kapslarna – som har en skaltjocklek på cirka 50 nanometer – laddades med doxorubicin, ultraljudskontrasten ökade två till åtta gånger jämfört med tomma kapslar, beroende på vilket läge för ultraljud som används. Dessa doxorubicin-laddade kapslar var mycket stabila, utan förändring i ultraljudskontrast efter sex månaders förvaring. Exponering för serum, kända för att deponera proteiner på olika mikropartiklar, släckte inte ultraljudskontrasten för TA/PVPON-mikrokapslarna.

En terapeutisk dos av ultraljud kunde bryta 50 procent av 5-mikrometern, doxorubicin-laddade mikrokapslar, frigör tillräckligt med doxorubicin för att inducera 97 procent cytotoxicitet i humana bröstadenokarcinomceller i kultur. Adenokarcinomceller som inkuberades med intakta doxorubicin-laddade mikrokapslar förblev livskraftiga.

Således, Kharlampieva säger, dessa TA/PVPON-kapslar har en stark potential som "teranostiska" medel för effektiv cancerterapi i samband med ultraljud. Termen theranostic hänvisar till nanopartiklar eller mikrokapslar som kan fungera som diagnostiska avbildningsmedel och som bärare för terapeutiska läkemedelsleveranser.

Nästa viktiga prekliniska steg, Kharlampieva säger, i samarbete med Mark Bolding, Ph.D., biträdande professor vid UAB:s avdelning för radiologi, och Jason Warram, Ph.D., biträdande professor vid UAB:s avdelning för otolaryngologi, kommer att vara studier i djurmodeller för att utforska hur länge UAB-kapslarna kvarstår i blodcirkulationen och var de fördelar sig i kroppen.