En ny studie ledd av Massachusetts General Hospital (MGH) utredare finner att strålbehandling kan öka upptaget av terapeutiska nanopartiklar av glioblastom, öka möjligheten att använda både tillväxtfaktorinriktade och immunsystembaserade terapier mot den dödliga hjärntumören. Teamet beskriver hur förbehandling med lågdosstrålning ökade leveransen till tumörer av nanopartiklar som bär små störande RNA (siRNA)-molekyler och signifikant förbättrad överlevnad i en musmodell av glioblastom.
"Vi fann att strålterapi förbereder hjärntumörer för ökat upptag av nanoterapeutika, vilket gör att vi kan utveckla en riktad nanopartikel för att leverera siRNA för både immunkontroll och riktad terapi mot den mest aggressiva typen av hjärntumör, " säger Bakhos Tannous, Ph.D., av den neuro-onkologiska avdelningen på MGH-avdelningen för neurologi, senior författare till rapporten publicerad i ACS Nano . "En kort strålning kunde öka upptaget av nanopartikeln upp till fem gånger, förstärka effekterna av riktad terapi, aktiverar immunsvaret på tumörstället och förlänger överlevnaden."
Medan upp till 60 procent av glioblastomen uttrycker EGFR-tillväxtfaktorn, en molekyl som används i riktade terapier mot flera typer av cancer, EGFR-riktade terapier har haft liten framgång mot hjärntumörerna. På liknande sätt har immunterapier riktade mot immunkontrollpunkter som CTLA-4 och PD-L1 lovande resultat mot många cancerformer men ännu inte mot glioblastom. Vissa studier har föreslagit ett samband mellan EGFR-aktivering och ökat PD-L1-uttryck, höjer möjligheten att riktade båda skulle kunna öka antitumöreffekterna.
För att leverera siRNA som riktar sig mot både EGFR och PD-L1 till hjärntumörer, forskarna utvecklade en fast lipidnanopartikel styrd av en tumörinriktad peptid som kallas iRGD, som binder till en molekyl som finns på blodkärl som kantar tumören, så att den kan penetrera både blod-hjärna och blod-tumörbarriärer. Faktorer som den lilla storleken och positiva laddningen hos denna nanopartikel gör att den kan penetrera blod-hjärnbarriären; och som andra fasta lipidnanopartiklar, dess låga kostnad, stabilitet, biologisk nedbrytbarhet och enkel tillverkning gör det till ett attraktivt alternativ, förklarar Gulsah Erel-Akba, Ph.D., av MGH Neuro-Oncology och Izmir Katip Celebi University i Turkiet, studiens första författare.
För att testa om förbehandling med lågdosstrålbehandling skulle öka den terapeutiska effektiviteten av nanopartikeln, utredarna jämförde resultaten av fyra strategier i gliombärande möss.
Undersökning av vävnad från tumörställena fann att den kombinerade behandlingen minskade uttrycket av PD-L1 och ökade rekryteringen av CD8 T-celler, indikerar ett ökat antitumörimmunsvar.
En docent i neurologi vid Harvard Medical School, Tannous förklarar att strålning är känt för att motverka den immunsuppressiva glioblastommikromiljön på flera sätt, vilket tyder på en dubbelverkan av både att öka nanopartikelleveransen och förstärka antitumörimmunsvaret. Även om aspekter som den optimala dosen och tidpunkten för strålningsförbehandling ännu inte har fastställts, han noterar, samma tillvägagångssätt kan användas för att behandla andra aggressiva tumörer med siRNA som riktar sig mot olika molekylära vägar.
