Att infoga genetiskt material i kroppen för att behandla sjukdomar orsakade av genmutationer kan fungera, forskare säger - men att få dessa material till rätt plats på ett säkert sätt är knepigt.

Forskare rapporterar idag i tidskriften Vetenskapens framsteg att de lipidbaserade nanopartiklarna de konstruerade, bär två uppsättningar instruktioner för proteintillverkning, visade i djurstudier att de har potential att fungera som terapier för två genetiska störningar.

I ett experiment, de nyttolastinnehållande nanopartiklarna föranledde produktionen av det saknade koaguleringsproteinet hos möss som är modeller för hemofili. I ett annat test, nanopartiklarnas last minskade aktiveringsnivån för en gen som, vid överaktiv, stör eliminering av kolesterol från blodomloppet.

Varje nanopartikel innehöll ett tillämpligt budbärar-RNA-molekyler som översätter genetisk information till funktionella proteiner.

"Vi visade två applikationer för lipidliknande nanomaterial som effektivt levererar sin last, nedbryts på lämpligt sätt och tolereras väl, " sa Yizhou Dong, senior författare till studien och docent i farmaceutik och farmakologi vid Ohio State University.

"Med detta arbete, vi har minskat potentiella biverkningar och toxicitet, och har vidgat det terapeutiska fönstret. Detta ger oss förtroende att fortsätta studier i större djurmodeller och framtida kliniska prövningar."

Detta arbete bygger på en samling lipidliknande sfäriska föreningar som Dong och kollegor tidigare hade utvecklat för att leverera budbärar-RNA. Denna linje av partiklar designades för att rikta in sig på störningar som involverar gener som uttrycks i levern.

Teamet experimenterade med olika strukturella förändringar av dessa partiklar, effektivt lägga till "svansar" av olika typer av molekyler till dem, innan de landade på den struktur som gjorde materialen mest stabila. De små föreningarna har ett stort jobb att göra:att ge sig ut på en resa genom blodomloppet, transportera molekyler till målplatsen, frigör den idealiska koncentrationen av budbärar-RNA-last vid exakt rätt tidpunkt och säkert nedbrytande.

Testerna på möss antydde att dessa partiklar kunde göra just det.

Forskarna injicerade nanopartiklar som innehöll budbärar-RNA som innehöll instruktionerna för att producera ett protein som kallas mänsklig faktor VIII i blodomloppet hos normala möss och musmodeller för hemofili. Brist på detta protein, som gör att blodet kan koagulera, orsakar blödningsrubbningen. Inom 12 timmar, de bristfälliga mössen producerade tillräckligt med mänsklig faktor VIII för att nå 90 procent av normal aktivitet. En kontroll av organen hos både möss med proteinbrist och normala möss visade att behandlingen inte orsakade några organskador.

"Det kan vara bra att tänka på detta som en proteinersättningsterapi, " sa Dong.

I det andra experimentet, nanomaterial laddades med två typer av instruktioner:budbärar-RNA som bär den genetiska koden för en DNA-basredigerare, och ett guide-RNA för att säkerställa att ändringarna inträffade i en specifik gen i levern som heter PCSK9. Dussintals mutationer som ökar denna gens aktivitet är kända för att orsaka högt kolesterol genom att minska clearance av kolesterol från blodomloppet.

Analyser visade att behandlingen resulterade i den avsedda mutationen av cirka 60 procent av målbasparen i PCSK9-genen, och fastställde att endast en låg dos behövdes för att producera hög redigeringseffekt.

Dong krediterade akademiska och branschpartners för att de hjälpte till att främja detta arbete. Motsvarande författare inkluderar Denise Sabatino från Children's Hospital of Philadelphia och Delai Chen från Boston-baserade Beam Therapeutics, som tillhandahöll expertis inom hemofili och DNA-basredigering, respektive.

Dong och första författaren Xinfu Zhang är uppfinnare av patentansökningar som lämnats in av Ohio State relaterade till de lipidliknande nanopartiklarna. Denna teknologi har licensierats för vidare klinisk utveckling.