Molekylära burar skapade av kejserliga forskare kan leda till mer målinriktad leverans av cancerläkemedel, orsakar större effektivitet och färre biverkningar.

Många droger, inklusive cancerterapier, kan bryta ner i kroppen, vilket minskar deras effekt och kan innebära att fler doser behövs. De kan också orsaka biverkningar när de skadar friska vävnader.

Forskare söker därför efter sätt att göra droger mer riktade, så de börjar agera först när de når den högra delen av kroppen, såsom platsen för en cancertumör.

Nu, forskare från Department of Chemistry vid Imperial College London har skapat en ny typ av "bur" för en molekyl med anticanceregenskaper. Frisättningen av molekylen från buren kan sedan kontrolleras av yttre stimuli, såsom ljus. Studien publiceras idag i Angewandte Chemie .

Ph.D. Student Timothy Kench sa:"Vi är verkligen glada över tillvägagångssättet. Genom att reglera den biologiska aktiviteten hos små molekyler, vi kan designa förbättrade terapier eller studera specifika cellulära processer."

Fånga läkemedelsmolekyler

Den nya buren fungerar genom att "fånga" läkemedelsmolekyler i en giftfri bärare som kan transportera läkemedlet till önskad plats innan det släpps ut. Buren består av skrymmande molekylära grupper som sveper runt läkemedlet, blockerar dess biologiska aktivitet tills de lossnar genom applicering av en trigger.

För att göra buren, laget använde en speciell typ av molekyl som kallas rotaxan. Rotaxaner har en molekylär ring fångade på en hantelformad komponent, kallas en axel, som har stoppgrupper i vardera änden för att förhindra att ringen glider av. Ringen fungerar som en molekylär sköld, blockerar åtkomst till axeln och förhindrar att den interagerar med andra molekyler.

Forskarna designade en rotaxan med en axel inklusive en biologiskt aktiv molekyl som normalt dödar cancerceller genom att interagera med deras DNA. Medan ringen är närvarande, den aktiva molekylen kan inte binda till DNA, stänger av dess toxicitet.

Dock, när de utsätts för ljus eller ett specifikt enzym, ena änden av axeln går av, släpper ringen och låter den aktiva molekylen binda till DNA i cancerceller.

Inriktar sig på cancer

Den aktiva molekylen som ingår i rotaxanen är särskilt bra på att interagera med en speciell typ av DNA-struktur som kallas G-quadruplex (G4). På grund av de biologiska rollerna som dessa DNA-strukturer spelar i celler, de har föreslagits som potentiella läkemedelsmål för cancer, ger forskarna hopp om att föreningar som kan interagera med G4 kan användas i framtiden som nya läkemedel mot cancer.

Forskarna testade först sin nya rotaxanläkemedelsbärare med hjälp av DNA-strängar extraherade från celler och fann ingen interaktion alls, bekräftar att rotaxanens ring blockerade tillgången till den aktiva substansen.

Nästa, de testade sin rotaxan i levande cancerceller, först visade att rotaxanen laddad med den aktiva föreningen inte var giftig för dessa celler under normala förhållanden. När den utsätts för ljus, dock, nästan alla cancerceller var döda inom några timmar, som visar att den aktiva föreningen kunde frisättas inom målcancercellerna på ett mycket kontrollerat sätt.

Att spåra rotaxanen i cancercellerna med hjälp av konfokalmikroskopi visade att innan ljuset lyste fanns det kvar i de yttre delarna av cellen, som inte innehåller något DNA. Efter att ljus sken på cellerna, dock, den frigjorda aktiva molekylen flyttade till kärnan, där majoriteten av DNA i celler lagras. Dessa experiment antydde att det var den utlösta bindningen till DNA som fick cancercellerna att dö.

Professor Ramon Vilar sa:"Att kunna leverera läkemedel på rätt plats och vid rätt tidpunkt är en viktig utmaning inom medicinsk kemi. Vår forskning visar att det är möjligt att uppnå detta genom att inkapsla aktiva molekyler i rotaxaner."

Klicka på kemi

Även om ljus är en bra trigger när det gäller hur väl dess placering och intensitet kan kontrolleras, i praktisk användning skulle det vara begränsat till hudcancer eller potentiellt sådana som kan nås inuti kroppen med ett endoskop. Forskarna testar därför också möjligheten att frigöra rotaxanringen med specifika enzymer, such as those found in abundance only in cancer cells. Dr. Jamie Lewis said:

"'Click reactions, " which were used to prepare these rotaxanes, are easy and modular reactions that join up building blocks, like a molecular Lego kit. This is great because you can 'click' all sorts of different molecules together, making our approach very general and adaptable."

The modularity of their approach would allow researchers to use a different anti-cancer molecule or introduce an alternative mechanism for activation. Effectively, researchers could just choose the components they want and click them together using the same process.