Virus dödar miljoner runt om i världen varje år. "Förutom det nya coronaviruset, ledande virusmördare inkluderar hepatit, HIV, HPV, sa Lela Vukovic, biträdande professor i kemi, University of Texas i El Paso.

Forskare försöker ständigt komma på nya terapier som hjälper till att förhindra infektion eller agera terapeutiskt för att minska symtomen för ett virus i taget. "En annan strategi, " Vukovic sa, "skulle vara att hitta terapier som är brett spektrum och samtidigt verkar på ett antal olika virus."

Många virusinfektioner börjar med att viruset binder till heparansulfatmolekyler på värdcellens yta. Arbetar med experimentalister under ledning av Francesco Stellacci från det schweiziska federala tekniska institutet Lausanne (EPFL), och i samarbete med Petr Král vid University of Illinois i Chicago, Vukovic hjälpte till att undersöka nanopartiklar med fasta kärnor och ligander fästa som efterliknar heparansulfatmolekylerna och deras mikroskopiska verkan på flera virus.

De fann att nanopartiklar med vissa ligander kan fästa vid virusen, som strax efter kan sönderfalla.

"Sådana virusförstörande material kan förberedas, " sa Vukovic vid ett nyligen genomfört seminarium vid Texas Advanced Computing Center (TACC). "Frågan är:Finns det tips vi kan få från beräkningsmodellering till att designa nya, bättre material och förstå mekanismen som får viruskapsiden att gå sönder?"

Eftersom nanopartiklar är små, de kan inte avbildas tydligt på atomnivå och mikrosekunders tidsskalor vid vilka reaktionerna sker. Så Vukovic skapade modeller av virusets atomstruktur, såväl som nanopartiklarna med ligander av olika längder fästa.

Använda TACC superdatorer, hon simulerade hur de virala proteinerna och nanopartiklarna interagerar med varandra. Hon fann att viruset binder och tar många kontakter med längre ligander.

Inte bara det. Nanopartiklarna binder vid föreningspunkten mellan två proteiner och, som en kil, öka avståndet mellan virala proteiner, bryta kontakterna och sönderdela viruset. De första resultaten forskning publicerades i Naturmaterial under 2018, och nya resultat, erhållen av studenten Parth Chaturvedi, har lagts ut på bioRxiv (augusti 2021).

Nyanserad design av nanosensorer

Vukovics intresse för att modellera nanopartiklar för medicin ledde henne till hennes nästa projekt, hjälpa till att designa nanosensorer som är små, snabb, och tillräckligt känslig för att upptäcka mikroskopiska mängder neurotransmittorer i hjärnan.

Grunden för tekniken är kolnanorör - cylindrar 10, 000 gånger smalare än det genomsnittliga människohåret - som har hittat tillämpningar inom olika områden, inklusive elektronik, optik, och nu senast medicin.

Kolnanorör, eller CNT, forskare fann, har en ovanlig egendom. De kan spontant luminescera under vissa omständigheter med ett ljus som kan detekteras utanför kroppen. Dock, de kan inte operera i kroppen utan modifiering.

Ett tillvägagångssätt som har visat sig vara framgångsrikt innebär att linda in CNT i DNA. Landry-labbet vid University of California, Berkeley experimenterade med DNA-strängar av olika längder och sminkningar för att se om CNT gav ifrån sig en stark ljusemission när den exponerades för dopamin, och fick blandade resultat.

"Screeningmetoden fungerar, men det ger ingen bra förståelse för varför det fungerar eller hur man kan designa det bättre i framtiden. Kan vi göra något mer systematiskt?" frågade Vukovic.

Hon genomförde en serie beräkningsexperiment på Stampede2, TACC:s ledande superdator vid den tiden, utforska 3D-strukturen, energilandskap, och bindningsmönster för CNT:er omslagna med DNA.

Hon och hennes elev Ali Alizadehmojarad fann att DNA av vissa längder sveper sig runt nanoröret som en ring, medan andra lindar in den som en helix eller oregelbundet. Dessa olika bindningsmönster leder till olika luminescens i närvaro av neurotransmittorer. Den ringlindade CNT av en typ av DNA, hon och Landry-labbet hittade, var mycket effektivare för att upptäcka och signalera närvaron av neurotransmittorer. Forskningen publicerades i en serie artiklar i Nanobokstäver under 2018 och Avancerade materialgränssnitt år 2020.

Nano-pivot

Utmaningarna, och prestationer av sensorprojektet, inspirerade till en uppenbarelse i Vukovic.

Hon hade framgångsrikt utforskat CNTs experimentella mysterier på atomnivå med hjälp av simuleringar av molekylär dynamik och gett kritiska insikter. "Men jag gör bara en molekyl i taget, " sa Vukovic. "Som teoretiker, vad kan jag bidra med? Om jag testar 10 molekyler, Jag skrapar inte ens på ytan."

Hennes insikt ledde till att hon införlivade AI och datadrivna metoder i sitt tillvägagångssätt. "Vi bytte helt om vår forskning, lärde oss nya metoder. Under de senaste två åren, vi har jobbat på det."

Denna period av tillväxt och lärande ledde till att Vukovic och hennes team, Payam Kelich och Huanhuan Zhao, till deras senaste projekt:att arbeta med Landry-labbet om upptäckten av nya optiska sensorer gjorda av DNA-CNT-konjugat för att detektera serotoninmolekylen. Som en nyckelmolekyl som påverkar vårt humör och lycka, det finns ett stort intresse för att upptäcka serotoninförekomst och mängder i olika kroppsvävnader.

Nyligen, Vukovic lab utvecklade nya AI-baserade beräkningsverktyg som tränar modeller för att lära av Landrys experimentella data och förutsäga nya sensorer för serotonin.

Samarbetet bär frukt. En första tidning, postade precis på bioRxiv (augusti 2021), beskrev ansträngningar för att beräkningsmässigt förutsäga nya serotoninsensorer och experimentellt validera förutsägelserna. Än så länge, tillvägagångssättet ledde till upptäckten av fem nya serotonin DNA-CNT-sensorer med högre respons än vad som observerats i tidigare sensorer. (Denna forskning stöds av ett nytt anslag från National Science Foundation.)

Vukovic kan tackla dessa massiva och ambitiösa beräkningsutmaningar delvis på grund av hennes tillgång till några av de mest avancerade vetenskapliga instrumenten på planeten genom University of Texas Research Cyberinfrastructure (UTRC)-programmet. Startade 2010, initiativet tillhandahåller kraftfulla dator- och dataresurser utan kostnad för texanska forskare, ingenjörer, studenter, och forskare vid alla 13 UT-systeminstitutioner.

"Inget av dessa projekt hade varit möjligt utan TACC, " sa Vukovic. "När vi var redo att springa, vi fick den tid vi behövde och kunde avancera snabbt och få saker gjorda."

Som beräkningskemist, Vukovic säger att hon försöker använda sina kunskaper för att bidra till praktiska tillämpningar inom medicin och vidare. "Vi funderar djupt på hur vi ska bidra och arbetar med projekt där datoranvändning kan göra verklig skillnad."