Forskare vid Aarhus Universitet har hittat ett sätt att skapa mer stabila nanostrukturer som kan binda och sätta ihop biomolekyler med olika funktioner, som i kombination t.ex. kan ge effektivare cancermedicin. Illustrationen är från den vetenskapliga artikeln i Angewandte Chemie Int. Ed., som schematiskt visar nanostrukturen som används med kedjor av den artificiella byggstenen, acyklisk L-treoninol-nukleinsyra (aTNA). Kredit:Angew. Chem.Int. Red.
DNA har i årtusenden spelat en central roll för att lagra varje cells genetiska information och består av strängar med en specifik sekvens av fyra olika byggstenar. Dessa DNA-strängar kopieras av cellen vid varje celldelning på ett extremt välorkestrerat sätt, men otroligt nog styrs detta sofistikerade maskineri av mycket enkla regler.
Under de senaste åren har det visat sig att man använder dessa enkla regler inte bara i samband med genteknik, utan också för att konstruera användbara DNA-nanostrukturer genom att designa DNA-strängar. Dessa DNA-nanostrukturer har visat sig ha ett antal användbara biomedicinska funktioner som att kunna transportera cancerläkemedel till exakta platser i kroppen där de behövs. Detta kan öka effekten av medicinen samt ge färre biverkningar jämfört med konventionell cancerbehandling.
DNA-nanostrukturer används också alltmer som ett verktyg för att binda och sätta samman biomolekyler, till multifunktionella strukturer. En av dessa DNA-nanostrukturer som används bildar en grenad struktur med fyra ändar, kallade 4-vägsövergångar (4WJ), som också finns naturligt.
Med specialdesignade versioner av dessa 4WJ-strukturer har till exempel Harvard Medical School i Boston lyckats binda och samla in olika antikroppar, vilket i kombination säkerställt att T-celler attackerade aggressiva cancerceller mer intensivt och därmed dödade tumörer.
Förbättrade DNA-nanostrukturer med konstgjorda byggstenar
Forskare som ingår i Center for Multifunctional Biomolecular Drug Design (CEMBID) vid Aarhus Universitet arbetar också med att hitta nya sätt att koppla ihop olika läkemedel för att uppnå fler och effektivare verkningsmekanismer. Forskargruppen, ledd av professor Kurt Gothelf, har just publicerat en artikel i tidskriften Angewandte Chemie Int. Red. med resultat som involverar ovan nämnda 4WJ-strukturer, men i en förbättrad version. Arbetet utfördes i samarbete med grupperna Jørgen Kjems och Ken Howard som också ingår i CEMBID.
Visserligen är dessa DNA-nanostrukturer (4WJ) smarta, men det finns nackdelen med DNA-strukturer att DNA de facto är en biologiskt nedbrytbar polymer. Det gör att strukturerna bryts ner snabbare i blodet än vad man önskar. Dessutom kan strukturerna vara så stora att de själva aktiverar immunförsvaret. För att strukturerna ska kunna användas för diagnostik eller inom medicin är det avgörande att strukturerna är mycket stabila, giftfria och inte själva utlöser en immunreaktion hos patienten.
Anders Märcher, postdoc i Kurt Gothelfs forskargrupp och en del av CEMBID, har nu tillsammans med sina forskarkollegor hittat ett sätt att öka stabiliteten i dessa nanostrukturer. De har uppnått detta genom att använda små kedjor, kallade oligonukleotider, av artificiella och modifierade byggstenar för att bilda nanostrukturen. De artificiella oligonukleotiderna, Märcher et al. användning kallas acyklisk L-treoninol nukleinsyra (aTNA) och fungerar på samma sätt och lika bra som de naturliga byggstenarna i DNA. Här ersätts sockermolekylen (deoxiribos) i de naturliga byggstenarna med en artificiell sockermolekyl (acyklisk L-treoninol), som stärker den övergripande strukturen.
De positiva resultaten visade att 4WJ-strukturer med den artificiella byggstenen, aTNA, är mycket stabila, inte bryts ned i blodet, har visat sig vara icke-toxiska för celler och inte framkallar ett ospecifikt immunsvar. När forskarna kopplade en viss typ av biomolekyl, som är känd för att binda till en biomarkör i bröstcancerceller med hög specificitet, till den nya 4WJ-strukturen, visade det sig att 4WJ-strukturen kan visa sig effektiv för att styra cancerläkemedel till de önskade cellerna . Genom att göra ytterligare modifieringar av den nya 4WJ-strukturen kan de dessutom förlänga dess livslängd i blodomloppet och därmed också effekten av läkemedlet som kan kopplas till DNA-nanostrukturen.
Forskarna föreställer sig att deras 4WJ-struktur byggd med konstgjorda byggstenar både kan användas som ett verktyg för att transportera läkemedel till rätt position i en patients kropp. Dessutom ser de att det kan fungera som ett värdefullt verktyg i forskningen. Forskare föreställer sig till exempel att effekterna av olika kombinationer av cancernedbrytande biomolekyler kan screenas snabbare och mer effektivt, så att den mest effektiva cancerbehandlingen kan hittas snabbare. + Utforska vidare
