Grafiskt abstrakt. Kredit:DOI:10.1021/acsnano.1c04496
Ökningen av läkemedelsresistenta bakterieinfektioner är ett av världens allvarligaste globala hälsoproblem, som beräknas orsaka 10 miljoner dödsfall årligen till år 2050. Några av de mest virulenta och antibiotikaresistenta bakteriepatogenerna är den främsta orsaken till livshotande , sjukhusförvärvade infektioner, särskilt farliga för immunförsvagade och kritiskt sjuka patienter. Traditionell och kontinuerlig syntes av antibiotika kommer helt enkelt inte att kunna hänga med i bakterieutvecklingen.
För att undvika den ständiga processen att syntetisera nya antibiotika för att rikta in sig på bakterier när de utvecklas, har Penn Engineers tittat på en ny, naturlig resurs för antibiotikamolekyler.
En nyligen genomförd studie om sökandet efter krypterade peptider med antimikrobiella egenskaper i det mänskliga proteomet har lokaliserat naturligt förekommande antibiotika i våra egna kroppar. Genom att använda en algoritm för att peka ut specifika sekvenser i vår proteinkod kan ett team av Penn-forskare tillsammans med medarbetare, ledda av César de la Fuente, presidentassistent professor i psykiatri, bioteknik, mikrobiologi och kemi- och biomolekylär teknik, och Marcelo Torres, en post doc i de la Fuentes labb, kunde lokalisera nya peptider, eller aminosyrakedjor, som när de klyvdes indikerade deras potential att avvärja skadliga bakterier.
Nu, i en ny studie publicerad i ACS Nano , teamet tillsammans med Angela Cesaro, huvudförfattaren och post doc i de la Fuentes labb, har identifierat tre distinkta antimikrobiella peptider som härrör från ett protein i human plasma och visar deras förmåga i musmodeller. Angela Cesaro utförde en stor del av aktiviteterna under sin doktorsexamen. under överinseende av motsvarande författare, professor Angela Arciello, från universitetet i Neapel Federico II. Samarbetsstudien omfattar även Utrecht University i Nederländerna.
"Vi identifierade det kardiovaskulära systemet som en hot spot för potentiella antimikrobiella medel med hjälp av en algoritmisk metod", säger de la Fuente. "Sedan tittade vi närmare på ett specifikt protein i plasman."
Apolipoprotein B är ett protein i blodplasma som transporterar lipider, såsom kolesterol, genom hela kroppen. Men när detta protein bryts ner uppvisar dess peptidbyggstenar helt olika funktioner.
Med hjälp av sin algoritm isolerade teamet tre peptider från Apolipoprotein B och testade deras förmåga att avvärja olika typer av bakterier, inklusive de som orsakar staph-infektioner och lunginflammation.
Var och en av de tre peptiderna kunde tränga igenom det cytoplasmatiska membranet hos bakterierna, döda cellen och hindra tillväxten av biofilmer. Dessutom, när de används i kombination med varandra eller med farmaceutiska antibiotika, ökade deras antibiotikaeffekt avsevärt, vilket krävde en mindre dos för att bekämpa infektion.
Teamet bedömde också om dessa peptider främjar antibiotikaresistens hos dessa bakterier.
"Det finns många sätt som våra immunceller och antimikrobiella peptider attackerar och bekämpar bakterieinfektioner på", säger de la Fuente. "Det som är unikt i de peptider vi undersöker är deras förmåga att attackera bakteriemembranet, en struktur som kräver flera gener för att bygga och underhålla. Typiska antibiotika riktar sig bara mot en gen eller aspekt av bakterieceller vilket gör det relativt lätt för bakterier att utveckla resistens. , så antimikrobiella medel som de peptider vi beskriver här som attackerar flera mål samtidigt är mer framgångsrika när det gäller att förhindra bakteriell resistens."
"I resistensutvecklingsexperimentet som vi utförde i vårt labb var det överraskande att se hur snabbt nya bakterier som är resistenta mot vanliga antibiotika väljs ut, och tvärtom, hur de krypterade peptiderna som upptäckts i plasman inte leder till denna typ av selektion ", säger Cesaro. "Detta beteende kan härröra från en värdförsvarsmekanism som utvecklats hos människor och evolutionärt bevarad över tid. Detta arbete öppnar nya vägar för antimikrobiella upptäckter i proteiner som inte är relaterade till immunsystemet och detta är mycket spännande eftersom det för närvarande behövs nya antibiotika. ."
Faktum är att det är de fysiokemiska egenskaperna hos själva bakteriemembranet som gör att peptiderna blir så framgångsrika i denna kamp.
"Peptider verkar snabbt på membranen hos invaderande bakterier genom olika mekanismer", säger Torres. "I det här fallet fungerar bakteriemembranen som magneter som attraherar de antimikrobiella peptiderna, och eftersom dessa membranegenskaper är komplexa och inte lätt kan ändras för att undvika peptidattraktion, övervinns bakterierna följaktligen av antimikrobiella peptider och förstörs, med flera hinder i sätt att utveckla motstånd i nästa generation."
Att ta bort risken för resistens innebär att dessa peptider kan användas som antibiotika för ett brett spektrum av bakterieinfektioner och förbli effektiva längre än traditionella antibiotika.
Slutligen, för att öka stabiliteten för att testa den antimikrobiella funktionen in vivo, designades, syntetiserades en peptid och användes i en musmodell. Experimentet visade en hudbakterieinfektion behandlad med den syntetiska peptiden baserad på de naturliga antibiotika som identifierats från Apolipoprotein B, som kunde utrota infektionen på fyra dagar med en enkel dos.
"Blodet var ett tydligt ställe att leta efter krypterade peptider som bestäms av algoritmen, och dessa resultat ger en koppling mellan mänskliga plasmaproteiner och vår medfödda immunitet", säger de la Fuente. "Vi fortsätter att leta efter dessa peptider bortom blodet, på alla andra platser i kroppen för att ge den länken till nervsystemet, matsmältningssystemet och immunsystemet också." + Utforska vidare
