Ett forskningssamarbete har tagit fram ett nytt sätt att snabbt och tillförlitligt diversifiera de reaktiva ändgrupperna på poly(2-oxazoliner), en biokompatibel polymerklass.
Deras tillvägagångssätt möjliggör snabb utforskning av poly(2-oxazoliner) i nanomedicinska tillämpningar, varigenom det kan ersätta poly(etylenglykol) (PEG), vilket gör att det kan finjustera farmakokinetiken för nanomedicin och tillhandahålla potentiella lösningar för patienter med kontraindikationer mot PEG.
Reaktiva ändgrupper på icke-immunogena biokompatibla polymerer, såsom PEG, används ofta i syntesen av nanomedicin, varvid den biokompatibla polymeren förbättrar stabiliteten och blodcirkulationstiden, vilket möjliggör passiv ackumulering på neovaskulära platser, samtidigt som man undviker för tidig blodclearning och toxicitet utanför målet.
Installationen av en biokompatibel "stealth"-polymer är vanlig praxis inom området, ofta kallad "PEGylering", efter att ha lett till FDA-godkända PEG-proteinkonjugat (t.ex. Peginterferon alfa-2a), PEGylerade liposomer (t.ex. Doxil) och mer nyligen de lipidnanopartiklar (LNP)-medierade SARS-CoV-2-vaccinerna (t.ex. Comirnaty, BioNTech/Pfizer).
Dessa teknologier är starkt beroende av produktion av PEG med reaktiva ändgrupper, som erhålls genom syntetiska förfaranden i flera steg.
Poly(2-oxazoliner) (POx), en klass av biokompatibla polymerer med stor strukturell mångsidighet, undersöks som ett potentiellt alternativ till PEG, varvid deras struktur kan finjusteras för att modulera farmakokinetiken och -dynamiken, samtidigt som man undviker PEG -specifika immunsvar hos patienter.
Trots dessa lovande egenskaper var genereringen av bibliotek som omfattar POx med två olika reaktiva kedjeändar ofta tråkig ur syntetisk synvinkel, och krävde iterativ syntes av komponenter eller kemi med en relativt begränsad omfattning, vilket delvis hindrade utbredd POxylering.
För att underlätta enkel ändgruppsdiversifiering av POx, använde författarna kommersiellt tillgängliga pentafluorbensylbromid- eller tosylatinitiatorer för polymerisationen, varvid termineringssteget kunde utföras selektivt med O-, N- och S-nukleofiler, följt av en efterföljande para-fluoro nukleofil aromatisk substitution av pentafluorbensylgruppen med O-, N-, S-nukleofiler.
Studien är publicerad i tidskriften Angewandte Chemie International Edition .
På grund av det breda substratomfånget kan olika funktionella delar enkelt introduceras, vilket är attraktivt för konstruktion av nanostora läkemedels-/genleveransplattformar. Författarna visade att deras tillvägagångssätt möjliggjorde snabb syntes av POx-lipidkonjugat, som undersöktes i liposomer och LNP-medierad mRNA-leverans, varvid den införda plurifluorfenyllänkaren hade en försumbar effekt på deras prestanda.
Uppmuntrade av dessa resultat undersöktes dessa lipider vid administrering av SARS-CoV-2 spik-mRNA och jämfördes med deras PEGylerade motsvarigheter, varvid båda uppvisade robusta immunsvar, vilket framhävde potentialen hos POx som ett lovande PEG-alternativ.
Funktionella, biokompatibla, vattenlösliga polymerer är grundläggande komponenter i terapeutiska föreningar eller formuleringar, vilket möjliggör förbättrad läkemedels-/genleverans och säkerhetsprofil på grund av minskade biverkningar, eller minskar den nödvändiga administreringsfrekvensen. Poly(2-oxazoliner), en biokompatibel polymerklass med stor strukturell mångsidighet, möjliggör finjustering av farmakokinetiska och -dynamiska egenskaper, även om utforskningen inom nanomedicin därav delvis hämmas av bristen på tillgängliga strategier för diversifiering av slutgrupper.
En enkel, enstegs diversifieringsmetod för ändgrupper presenteras, som förlitar sig på den ortogonala reaktiviteten hos en elektrofil pentafluorbensylgrupp och en elektrofil 2-oxazoliniumspecies, den reaktiva kedjeänden i polymerisationen av POx.
Tillvägagångssättet möjliggör syntetisk diversifiering med ett stort antal kommersiellt tillgängliga substrat, nämligen O-, N- och S-nukleofiler, samtidigt som den har utmärkt ändgruppstrohet och kontroll över molekylviktsfördelningen.
Tillvägagångssättet möjliggjorde snabb utforskning av syntesen av plattformar för nanomedicin, vilket exemplifierades av syntesen av POx-baserade blocksampolymerer, liposomer och lipidnanopartiklar för mRNA-leverans.
De POx-baserade lipidnanopartiklarna var jämförbara i transfektionsförmåga med deras PEGylerade motsvarigheter. Den profylaktiska effekten vid SARS-CoV-2-vaccination äventyrades inte jämfört med en PEG-kontroll, vilket belyser både möjligheterna med denna polymerplattform och den presenterade kemin.
Studien är viktig eftersom den underlättar den snabba utvecklingen av POx-baserade nanomedicinska plattformar genom en enkel slutgruppsdiversifieringsstrategi, där de syntetiserade produkterna överensstämmer med de strikta kvalitetskriterierna för kommersiella PEG-produkter.
Följaktligen kan POxylerad nanomedicin snabbt utforskas, vilket möjliggör noggrann justering av farmaceutiska egenskaper genom val av polymerstruktur.
Forskningen är ett samarbete mellan Leiden University (assistent Prof. Joachim F. R. Van Guyse) och Innovation Centre for NanoMedicine (iCONM; Center Director:Prof. Kazunori Kataoka), ett forskningsinstitut vid Kawasaki Institute of Industrial Promotion (KIIP).
Mer information: Joachim F. R. Van Guyse et al, Enkel generering av heterotelekeliska poly(2-oxazoliner) mot accelererad utforskning av poly(2-oxazolin)-baserad nanomedicin, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202404972
Journalinformation: Angewandte Chemie International Edition
Tillhandahålls av Innovation Center of NanoMedicine
