Forskare vid Sylvester Comprehensive Cancer Center vid University of Miami Miller School of Medicine har utvecklat en nanopartikel som kan penetrera blod-hjärnbarriären. Deras mål är att döda primära bröstcancertumörer och hjärnmetastaser i en behandling, och deras forskning visar att metoden kan krympa bröst- och hjärntumörer i laboratoriestudier.

Hjärnmetastaser, som dessa sekundära tumörer kallas, uppstår oftast från solida tumörer som bröst-, lung- och tjocktarmscancer och är ofta förknippade med en dålig prognos. När cancer bryter igenom hjärnan kan det vara svårt för behandling att följa, delvis på grund av blod-hjärnbarriären, ett nästan ogenomträngligt membran som skiljer hjärnan från resten av kroppen.

Sylvester-teamets nanopartikel kan en dag användas för att behandla metastaserna med den extra fördelen av att behandla den primära tumören samtidigt, enligt Shanta Dhar, Ph.D., docent i biokemi och molekylärbiologi och biträdande teknikchef. och Innovation på Sylvester, som ledde studien. Hon är seniorförfattare till en artikel som publicerades den 6 maj i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences .

Genom att ladda partikeln med två prodrugs som riktar sig mot mitokondrier, cellens energiproduktionscentrum, visade forskarna att deras metod kunde krympa bröst- och hjärntumörer i prekliniska studier.

"Jag säger alltid att nanomedicin är framtiden, men naturligtvis har vi redan varit i den framtiden", sa Dhar och syftade på kommersiellt tillgängliga COVID-19-vacciner, som använder nanopartiklar i sin formulering. "Nanomedicin är definitivt också framtiden för cancerterapi."

Den nya metoden använder en nanopartikel gjord av en biologiskt nedbrytbar polymer, som tidigare utvecklats av Dhars team, tillsammans med två läkemedel som också utvecklats i hennes labb som tar sikte på cancerns energikällor. Eftersom cancerceller ofta har en annan form av ämnesomsättning än friska celler, kan en kvävning av deras ämnesomsättning vara ett effektivt sätt att döda tumörer utan att skada andra vävnader.

Ett av dessa läkemedel är en modifierad version av ett klassiskt kemoterapiläkemedel, cisplatin, som dödar cancerceller genom att skada DNA i snabbt växande celler, vilket effektivt stoppar deras tillväxt. Men tumörceller kan reparera sitt DNA, vilket ibland leder till cisplatinresistens.

Dhars team modifierade läkemedlet för att flytta dess mål från nukleärt DNA, DNA som utgör våra kromosomer och genom, till mitokondrie-DNA. Mitokondrier är våra cellers energikällor och innehåller sina egna, mycket mindre genom – och, viktigare för cancerterapeutiska ändamål, har de inte samma DNA-reparationsmaskineri som våra större genom har.

Eftersom cancerceller kan växla mellan olika energikällor för att upprätthålla sin tillväxt och spridning, kombinerade forskarna sitt modifierade cisplatin, som de kallar Platin-M och angriper den energigenererande processen som kallas oxidativ fosforylering, med ett annat läkemedel de utvecklat, Mito-DCA , som specifikt riktar sig mot ett mitokondrieprotein som kallas kinas och hämmar glykolys, en annan typ av energigenerering.

Dhar sa att det var en lång väg att utveckla en nanopartikel som kan komma åt hjärnan. Hon har arbetat med nanopartiklar under hela sin självständiga karriär, och i ett tidigare projekt som studerade olika former av polymerer märkte forskarna att en liten del av några av dessa nanopartiklar nådde hjärnan i prekliniska studier. Genom att finslipa dessa polymerer ytterligare utvecklade Dhars team en nanopartikel som kan passera både blod-hjärnbarriären och mitokondriernas yttre membran.

"Det har varit många upp- och nedgångar för att ta reda på det här, och vi arbetar fortfarande med att förstå mekanismen genom vilken dessa partiklar passerar blod-hjärnbarriären," sa Dhar.

Teamet testade sedan den specialiserade läkemedelsladdade nanopartikeln i prekliniska studier och fann att de arbetar för att krympa både brösttumörer och bröstcancerceller som såddes i hjärnan för att bilda tumörer där. Kombinationen av nanopartiklar och läkemedel verkade också vara icke-toxisk och förlängde signifikant överlevnaden i labbstudier.

Därefter vill teamet testa sin metod i labbet för att replikera mänskliga hjärnmetastaser närmare, kanske till och med med hjälp av cancerceller från patienten. De vill också testa läkemedlet i laboratoriemodeller av glioblastom, en särskilt aggressiv hjärncancer.

"Jag är verkligen intresserad av polymerkemi, och att använda det i medicinska syften fascinerar mig verkligen", säger Akash Ashokan, doktorand vid University of Miami som arbetar i Dhars labb och medförfattare till studien tillsammans med doktoranden Shrita Sarkar. "Det är fantastiskt att se att det tillämpas på cancerterapi."

Mer information: Dhar, Shanta, Samtidig inriktning av perifera och hjärntumörer med en terapeutisk nanopartikel för att störa metabolisk anpassningsförmåga på båda platserna, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2318119121. doi.org/10.1073/pnas.2318119121

Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences

Tillhandahålls av University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine