Under det senaste decenniet har forskare sökt mer effektiva och varaktiga cancerbehandlingar. Bland det stora utbudet av immunterapier har Stimulator of Interfron Genes activation (STING-agonism) dykt upp som ett särskilt lovande tillvägagångssätt som utnyttjar en patients immunsystem för att bekämpa tumörer i hela kroppen.
Även om det är potentiellt revolutionerande, finns det fortfarande kritiska hinder att övervinna innan STING-agonism kan användas som behandlingsalternativ för patienter. Till exempel är intravenös administrering av STING-agonistläkemedel ofta inte effektiv, på grund av bristande läkemedelsstabilitet och dåligt upptag av immunceller.
Utredare vid Brigham and Women's Hospital, en av grundarna av Mass General Brighams hälsovårdssystem, har nu tagit itu med dessa utmaningar och designat stimuli-känsliga nanopartikelstrukturer, vilket gör att STING-agonistläkemedel kan frigöras när de når målcellerna. I en artikel publicerad idag i Nature Nanotechnology , rapporterar forskarna att stabiliserade nanoformuleringar inte bara utrotade aktiva tumörer hos möss utan också tränade deras immunsystem att känna igen och eliminera framtida tumörer.
"Vårt mål är att använda STING-agonism för att instruera immunsystemet att behandla cancerceller som inkräktare, vilket kräver utformningen av stabila och potenta nanostrukturer som gör det möjligt för STING att nå rätt organ och rätt celler", säger seniorförfattaren Natalie Artzi, Ph. .D., en huvudutredare vid Brighams avdelning för medicin.
Huvudförfattaren Pere Dosta Pons, Ph.D., en instruktör vid Brigham's Department of Medicine, lyfte fram nyheten i deras tillvägagångssätt:"Vi tränar inte bara immunsystemet för att rikta in sig på och eliminera cancerceller, utan också att generera immunminne för förhindra återfall av cancer."
STING-agonism involverar aktivering av ett protein som kallas stimulatorn av interferongener (STING), som varnar immunsystemet för närvaron av inkräktare. När kroppen är infekterad av ett virus eller en bakterieart, fäster små budbärarmolekyler som kallas cytosoliska cykliska dinukleotider (CDN) sig till STING. Denna aktivering föranleder produktionen av proinflammatoriska cytokiner, som i sin tur aktiverar immunceller såsom naturliga mördarceller, makrofager och T-celler, och rekryterar dem till det drabbade området för att rensa infektionen.
Cancer undviker denna STING-väg genom att maskera sig som kroppens egna celler. Forskare har försökt lära immunsystemet att identifiera och attackera cancerceller genom att leverera STING-agonister till immunceller i tumörens mikromiljöer och tumördränerande lymfkörtlar.
I sin nya artikel beskriver Brigham-teamet en ny nanopartikelstruktur som mer effektivt transporterar CDN-molekyler in i immunceller. Denna struktur kopplar direkt ihop laboratorieproducerade CDN till nanopartiklar gjorda av poly(beta-aminoestrar), eller pBAEs, vilket gör föreningen mer stabil och potent när den injiceras i kroppen, vilket förbättrar dess terapeutiska fönster. Nanostrukturen taxar CDN-budbärarna direkt till tumörer och lossar lasten endast när den når målcellerna.
För att utvärdera effektiviteten av deras tillvägagångssätt administrerade teamet CDN-nanopartikelföreningarna (CDN-NP) till möss med melanom, tjocktarmscancer och bröstcancertumörer. De bekräftade att deras CDN-nanostrukturer togs in av målimmunceller i tumörens mikromiljö och i sekundära lymfoida organ, vilket ger möss långvarig immunitet mot framtida tumörer. När överlevande möss återinfördes med tumörer 60 dagar efter den första behandlingen kunde de avvisa tumörerna på egen hand.
Teamet utvecklade en uppsättning designregler som måste beaktas vid leverans av immunterapi, inklusive vilken roll sekundära lymfoida organ har för att diktera terapeutiska resultat. De visade att mjälten spelar en avgörande roll för att coacha immunsystemet för att generera immunminne.
Förutom att ta itu med grundläggande frågor om cancer och immunologi, visar studier som denna potentialen för att förbättra genterapileveranssystemen för att behandla sjukdomar som cancer.
När han förklarade betydelsen av arbetet sa Artzi:"Vår forskning tar upp det grundläggande samspelet mellan immunsystemet och cancer genom användningen av en ny struktur som har utformats för att vara både stabil och potent. Dessutom har vi visat att inriktning på sekundär lymfoid organ, såsom mjälten, är avgörande för att generera ett långvarigt antitumörsvar som har viktiga konsekvenser för hur vi tänker på immunterapileverans."
Mer information: Pere Dosta et al, Undersökning av den förbättrade antitumörstyrkan hos STING-agonist efter konjugering till polymernanopartiklar, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01447-7
Journalinformation: Nanoteknik i naturen
Tillhandahålls av Brigham and Women's Hospital
