Som släktforskare som fyller luckor i ett släktträd, Forskare från St. Jude Children's Research Hospital har fastställt att livslång blodproduktion är beroende av hundratals fler "förfäder"-celler än vad som tidigare rapporterats. Studien fokuserade på det prenatala ursprunget för blodbildande stamceller och visades idag som en förhandspublikation online i tidskriften Naturens cellbiologi .

Blodbildande eller hematopoetiska stamceller är ansvariga för livslång produktion av blod. Cellerna har kapacitet att göra vilken typ av blodkropp som helst i kroppen. Blodbildande stamceller används terapeutiskt för att återställa blodproduktion och immunitet hos patienter som genomgår benmärgstransplantation för behandling av cancer och andra sjukdomar. Att förstå hur blodsystemet uppstår under prenatal utveckling ger insikt i ursprunget till spädbarnsleukemi och andra blodsjukdomar som uppstår tidigt i livet.v

Andra forskare som använder olika metoder hade kopplat livslång produktion av däggdjursblod till bara en handfull prekursor- eller "förfader"-celler som dyker upp under prenatal utveckling. I den här studien, St. Jude-forskare använde ett färgkodat cellmärkningssystem och matematisk modellering för att visa att hos möss, blodbildande stamceller uppstår från cirka 500 prekursorceller snarare än färre än 10. Även om blodsystemets utveckling är densamma hos möss och människor, antalet prekursorceller hos människor är sannolikt minst 10 gånger större.

"Alla tidigare studier hade rapporterat att väldigt få prekursorceller är involverade i att etablera blodsystemet, " sa motsvarande författare Shannon McKinney-Freeman, Ph.D., en biträdande medlem av St. Jude Department of Hematology. "Men data i denna studie visar att hundratals celler faktiskt är inblandade och att det utvecklande blodsystemet är mer komplext och kan delvis formas av regulatoriska flaskhalsar som uppstår sent i utvecklingen och tjänar till att begränsa antalet blodbildande stamceller. "

Fynden har också kliniska implikationer. "Förstå hur blodsystemet uppstår, inklusive antalet och komplexiteten hos de inblandade progenitorcellerna, kommer att hjälpa oss att reda ut sjukdomens ursprung och identifiera celler som kan vara mottagliga för sjukdomsorsakande mutationer, " Hon sa.

Hematopoetiska stamceller bildas från prekursorceller som uppstår under olika stadier av prenatal utveckling. Allt eftersom utvecklingen fortsätter, cellerna specialiserar sig och blir hjärtat, njurar, blod och andra organ.

Tidigare forskning spårade det framväxande däggdjursblodsystemet isolerat med hjälp av celler som samlats in eller transplanterats från möss under utveckling. Metoderna krävde att störa normal utveckling av blodsystemet. Resultaten antydde att endast en handfull blodstamceller kom från den utvecklande däggdjurs aorta, reste till fosterlevern och expanderade dramatiskt innan de migrerade till benmärgen.

För denna studie, första författare Miguel Ganuza, Ph.D., en postdoktor vid McKinney-Freemans laboratorium, anpassat ett system som används för att studera celluppbyggnaden av solida tumörer. Det flerfärgade märkningssystemet aktiveras av gener som uttrycks under specifika utvecklingsfönster.

Ganuza använde systemet för att märka och spåra prekursorcellers öde från olika utvecklingsstadier hos möss. "Vi ville förstå vad som hände med olika progenitorceller i olika utvecklingsstadier när vi visste att viktiga beslut om cellernas öde inträffade, " sa Ganuza.

Medförfattare och statistiker David Finkelstein, Ph.D., vid St. Jude Department of Computational Biology använde sedan matematisk modellering för att arbeta bakåt från perifert blod i vuxna möss för att spåra bidraget från prekursorceller från början, mellan- och sena stadier av prenatal utveckling.

Resultaten visade att mycket fler prekursorceller bidrar till populationen av blodstamceller hos vuxna möss än vad som förväntades. Fynden väckte också frågor om fosterleverns roll i bildandet av blodsystemet.

"I årtionden ansågs fostrets lever vara där antalet blodstamceller ökade dramatiskt, ", sade McKinney-Freeman. "Resultaten i denna studie väcker frågor om den modellen och föreslår till och med närvaron av utvecklingsflaskhalsar i fosterlevern eller vid senare utvecklingsstadier som begränsar blodstamcellspopulationen.

"Det är då vetenskap är mest intressant, när du ser saker du inte förväntade dig, " Hon sa.

Även om det var oväntat, den nyligen avslöjade storleken och komplexiteten hos det framväxande blodsystemet är meningsfullt utvecklingsmässigt, sa McKinney-Freeman. "Att producera hundratals progenitorceller under olika utvecklingsstadier innebär att organismen har större flexibilitet att anpassa sig till problem och problem som kan dyka upp när utvecklingen fortskrider, " Hon sa.