Låt inte deras utseende lura dig:Fingerborgsstorlek, fläckig i glada färger och squishy, giftgrodor innehåller faktiskt några av de mest potenta nervgifter vi känner till. Med en ny artikel publicerad i tidskriften Vetenskap , forskare är ett steg närmare att lösa en relaterad huvudskrapare - hur kan dessa grodor inte förgifta sig själva? Och svaret har potentiella konsekvenser för kampen mot smärta och missbruk.

Den nya forskningen, ledd av forskare vid University of Texas i Austin, svarar på denna fråga för en undergrupp av giftgrodor som använder giftet epibatidin. För att förhindra att rovdjur äter dem, grodorna använder giftet, som binder till receptorer i ett djurs nervsystem och kan orsaka högt blodtryck, anfall, och till och med döden. Forskarna upptäckte att en liten genetisk mutation i grodorna - en förändring i bara tre av de två, 500 aminosyror som utgör receptorn – hindrar toxinet från att verka på grodors egna receptorer, gör dem resistenta mot dess dödliga effekter. Inte bara det, men exakt samma förändring uppträdde oberoende tre gånger i utvecklingen av dessa grodor.

"Att vara giftig kan vara bra för din överlevnad - det ger dig en fördel gentemot rovdjur, sa Rebecca Tarvin, en postdoktor vid UT Austin och en av de första författare på tidningen. "Så varför är inte fler djur giftiga? Vårt arbete visar att en stor begränsning är huruvida organismer kan utveckla resistens mot sina egna toxiner. Vi fann att evolutionen har drabbats av samma exakta förändring i tre olika grupper av grodor, och det, till mig, är ganska vacker."

Det finns hundratals arter av giftiga grodor, som var och en använder dussintals olika neurotoxiner. Tarvin är en del av ett team av forskare, inklusive professorerna David Cannatella och Harold Zakon vid institutionen för integrativ biologi, som har studerat hur dessa grodor utvecklade giftig resistens.

I årtionden, medicinska forskare har känt till att detta toxin, epibatidin, kan också fungera som ett kraftfullt icke-beroendeframkallande smärtstillande medel. De har utvecklat hundratals föreningar från grodors toxin, inklusive en som avancerat i läkemedelsutvecklingsprocessen till försök på människor innan den uteslöts på grund av andra biverkningar.

Den nya forskningen - som visar hur vissa giftgrodor utvecklades för att blockera toxinet samtidigt som de behöll användningen av receptorer som hjärnan behöver - ger forskare information om epibatidin som så småningom kan visa sig vara till hjälp vid utformningen av läkemedel som nya smärtstillande medel eller läkemedel för att bekämpa nikotinberoende.

"Varje bit information vi kan samla in om hur dessa receptorer interagerar med läkemedlen tar oss ett steg närmare att designa bättre läkemedel, sa Cecilia Borghese, en annan medförsta författare till artikeln och en forskarassistent vid universitetets Wagoner Center for Alcohol and Addiction Research.

Byte av lås

En receptor är en typ av protein på utsidan av celler som överför signaler mellan utsidan och insidan. Receptorer är som lås som förblir stängda tills de stöter på rätt nyckel. När en molekyl med precis rätt form kommer, receptorn aktiveras och skickar en signal.

Receptorn som Tarvin och hennes kollegor studerade skickar signaler i processer som inlärning och minne, men oftast bara när en förening som är den friska "nyckeln" kommer i kontakt med den. Tyvärr för grodors rovdjur, giftigt epibatidin fungerar också, som en kraftfull skelettnyckel, på receptorn, kapa celler och utlösa en farlig aktivitet.

Forskarna fann att giftgrodor som använder epibatidin har utvecklat en liten genetisk mutation som hindrar toxinet från att binda till deras receptorer. På sätt och vis, de har blockerat skelettnyckeln. De har också lyckats genom evolutionen, att behålla ett sätt för den verkliga nyckeln att fortsätta att fungera, tack vare en andra genetisk mutation. I grodorna, låset blev mer selektivt.

Bekämpa sjukdom

Sättet som låset ändrades föreslår möjliga nya sätt att utveckla läkemedel för att bekämpa mänskliga sjukdomar.

Forskarna fann att förändringarna som ger grodorna motståndskraft mot toxinet utan att förändra hälsosam funktion sker i delar av receptorn som är nära, men rör inte ens epibatidin. Borghese och Wiebke Sachs, en besökande student, studerade funktionen hos mänskliga och grodreceptorer i Adron Harris labb, en annan författare på tidningen och biträdande chef för Wagoner Center.

"Det mest spännande är hur dessa aminosyror som inte ens är i direkt kontakt med läkemedlet kan modifiera receptorns funktion på ett så exakt sätt, sade Borghese. Den friska föreningen, fortsatte hon, "fortsätter att jobba som vanligt, inga problem alls, och nu är receptorn resistent mot epibatidin. Det var fascinerande för mig."

Att förstå hur dessa mycket små förändringar påverkar receptorns beteende kan utnyttjas av forskare som försöker designa läkemedel som verkar på den. Eftersom samma receptor hos människor också är involverad i smärta och nikotinberoende, denna studie kan föreslå sätt att utveckla nya mediciner för att blockera smärta eller hjälpa rökare att bryta vanan.

Spåra evolutionen

Arbeta med partners i Ecuador, forskarna samlade vävnadsprover från 28 arter av grodor – inklusive de som använder epibatidin, de som använder andra gifter och de som inte är giftiga. Tarvin och hör kollegor Juan C. Santos från St. John's University och Lauren O'Connell från Stanford University sekvenserade genen som kodar för den speciella receptorn i varje art. Hon jämförde sedan subtila skillnader för att bygga ett evolutionärt träd som representerade hur genen utvecklades.

Detta representerar andra gången som Cannatella, Zakon, Tarvin och Santos har spelat en roll i att upptäcka mekanismer som hindrar grodor från att förgifta sig själva. I januari 2016 teamet identifierade en uppsättning genetiska mutationer som de föreslog skulle kunna skydda en annan undergrupp av giftiga grodor från ett annat neurotoxin, batrakotoxin. Forskning som publicerades denna månad byggdes på deras upptäckt och utfördes av forskare från State University of New York i Albany, bekräftar att en av UT Austins föreslagna mutationer skyddar den uppsättningen giftiga grodor från toxinet.