Bestämning av cellöden kräver en samordnad reglering av genprogram som är involverade i utveckling och mognad av vävnader. Teamet fann att Hdac3 påverkar bestämning av cellöden genom sin roll som en bindare som koordinerar den tredimensionella organisationen av kromatin i kärnan. Illustrationen (vänster) representerar kärnans inre där individuella cellöden bestäms av vilka genprogram som är tillgängliga, medan andra förvaras i en otillgänglig molekylär garderob. Den högra bilden är en 3D -representation av platsen för Titin -genen (röd) i en hjärtmyocyt. Kärnlaminan visas i gröna och troponinfibrer i gult. Kromatin innehållande nyckelgener som krävs för specifika cellöden avskiljs vid kärnkraftsperiferin. Genomiska regioner som innehåller hjärtgener frigörs från kärnkraftsperiferin vid differentiering av stamceller till hjärtmyocyter. Upphovsman:Konstverk av Kate Isenberg kateisenberg.com
De grundläggande mekanismerna för hur celler bildar en identitet som att bli en muskelcell eller en nervcell är inte helt förstådda. Flera sjukdomar, inklusive cancer, har kopplats till celler som går ner på fel utvecklingsväg under mognad. En ny studie från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania tyder på att en stamcells förmåga att differentieras till hjärtmuskel (och i förlängningen andra celltyper) beror på vilka delar av genomet som är tillgängliga för aktivering, som styrs av platsen för DNA i en cellkärna.
"Grunden för denna studie är att förstå cellens förmåga att svara på molekylära signaler för att korrekt bli en eller annan celltyp, "sa seniorförfattaren, Rajan Jain, MD, biträdande professor i kardiovaskulär medicin. "Vi ville veta hur det uppnås, steg för steg, eftersom stamceller, kan bli vilken celltyp som helst i kroppen, ge upphov till hjärtmuskelceller. "Jain och medförfattare Jonathan A. Epstein, MD, verkställande vice dekan och vetenskaplig chef vid Penn Medicine, publicerade sina resultat denna vecka i Cell .
Studien tyder också på att vetskapen om hur man kontrollerar hur snabbt en cell differentierar sig när den mognar har viktiga konsekvenser för regenerativ medicin. Vissa delar av genomet är inte tillgängliga för att uttryckas eftersom de är förpackade tätt mot cellkärnans inre membran (lamina ). Dessa sekvestrerade och tysta områden av DNA kallas Lamin Associated Domains, eller LADs. De Cell studie tyder på att de specifika regionerna av tyst DNA i periferin hjälper till att definiera en cells identitet. Till exempel, om nervcellsgener hålls tysta som LAD kan de inte uttryckas, så cellen inte blir en neuron. Dock, om hjärtcellsgener frigörs och kan uttryckas, som händer under hjärtutveckling, då blir dessa celler hjärtmuskel. Cellbiologer har i många år vetat att en del DNA finns nära det inre kärnmembranet, men funktionen för denna lokalisering har varit oklar. "Vårt arbete tyder på att en cell definierar sin identitet genom att förvara i en otillgänglig garderob de kritiska gener och program som är nödvändiga för att den ska mogna till en annan celltyp, "Sa Jain." Med andra ord, en cell är "vem" det är för att den har tystat "vem" det inte är. "Penn -teamet fann att ett epigenetiskt enzym som kallas histondeacetylas (Hdac3) tänder DNA till kärnkraftsperiferin." Vi frågade:Har denna koreograferade kontroll DNA -tillgänglighet bidrar till att en cell blir en viss typ? "sa Jain. När de tog bort Hdac3 i stamceller under hjärtcellsdifferentiering, de obundna regionerna av DNA som innehåller hjärtspecifika gener, låter dessa gener aktiveras, vilket ledde till för tidigt, för snabb differentiering.
"Konsekvenserna av denna studie är långtgående, "Epstein sa." Möjligheten att kontrollera hur snabbt en cell differentierar sig för att göra hjärtvävnad eller andra celltyper har viktiga konsekvenser för regenerativ medicin. "Dessutom har vid många sjukdomar, inklusive cancer, celler uttrycker gener som de normalt inte skulle, som ändrar deras identitet.
Studien behandlar också ett klassiskt koncept inom stamceller och utvecklingsbiologi som kallas "kompetens" - cellens förmåga att reagera på sin omgivning på specifika sätt. Till exempel, vissa lungceller svarar på cigarettrök för att bli cancerösa, medan andra inte gör det. Utredarna antar att denna skillnad kan bero på tillgängligheten av genomets regioner för att reagera på kemikalier i samband med cigarettrök, eller för att otillgängligheten av samma gener i icke-svarande celler är låst i tysta domäner vid kärnkraftsperiferin.
Jain, Epstein, och andra arbetar för att avgöra om förändringar i genomdomäner vid kärnkraftsperiferin, eller de molekylära tänderna som håller dem där, är ansvariga för cancermottaglighet. Detta tillvägagångssätt kan också tillämpas på andra sjukdomar, såsom flera former av muskeldystrofi, hjärtsvikt, och för tidigt åldrande på grund av ärftlig, genetiska abnormiteter hos skiktet. "Vi strävar efter att avgöra om dessa mutationer leder till onormal bindning av DNA och förändringar i genuttryck och sjukdom."
I framtiden, forskarna planerar att manipulera den rumsliga organisationen av DNA för att locka celler för att anta en annan identitet och fråga vilken roll som kan spela i mänskliga sjukdomar kopplade till en förlust av cellulär identitet, inklusive diabetes, Alzheimers sjukdom, former av hjärtsvikt, och cancer. Gruppen utökar också sitt arbete med att studera patienter med mutationer i komponenter i deras nukleära lamina.
