Du får en infektion, du får penicillin - och då kan du få hemorragisk diarré. Denna sällsynta men extremt obehagliga sidreaktion kan relateras till enterotoxinet tilivalline som produceras av en vanlig tarmbakterie. Österrikiska forskare har nu granskat toxins biosyntetiska väg och presenterat resultaten i tidskriften Angewandte Chemie . Deras resultat ger viktiga insikter i patobiologin av antibiotiska sidoreaktioner och avslöjar multifunktionaliteten hos bakterietoxiner.
Vissa bakterier är känsliga för penicillin, andra är inte. När patienter tar antibiotika för att förstöra skadliga mikroorganismer, deras egen tarmmikrobiota lider. Om den införda obalansen leder till en överväxt av bakterier som producerar gifter själva, tarm- och metaboliska störningar kan följa. I ett tvärvetenskapligt samarbete, Ellen Zechner från University of Graz, Österrike, och hennes kollegor har undersökt rollen som penicillinresistent Klebsiella oxytoca enterobacterium vid antibiotikarelaterad hemorragisk kolit (AAHC).
De identifierade först en metabolit tilivalline som ett kritiskt enterotoxin, som i högre doser, skadar tarmepitelet och kan orsaka kolit. Förvånande, tilivalline delar sin kemiska struktur med en klass av jordbakterie -metaboliter som kallas pyrrolobensodiazepiner, som är i kliniska prövningar för sina antitumöregenskaper. Efter att ha identifierat genklustret för tilivallinesyntes, forskarna utförde omfattande biomolekylära och molekylära genetiska experiment för att spåra hela biosyntetiska vägen för tilivalline.
Tilivalline saknar själv den DNA-skadliga aktiviteten hos dess antitumörantibiotika-släktingar eftersom den kemiska plats som är avgörande för DNA-interferens blockeras. Dock, Zechner och kollegor fann att källan till blockeringen, en indol, går bara in i den biosyntetiska vägen vid dess slut. Tilivalline -föregångaren utan indolen, som sedan hette tilimycin, visade sig vara ett mer potent cytotoxin än tilivallin. Förvånande, den sista tillsatsen av indolen till tilimycin sker spontant, utan hjälp av något enzym. "Klebsiella oxytoca kan producera två pyrrolobensodiazepiner med olika funktioner beroende på tillgängligheten av indol, "sa forskarna. Indol förekommer naturligt i människans tarm.
Båda resultaten, belysning av den biosyntetiska vägen och upptäckten av tilimycin som en stabil mellanmetabolit som är ännu mer giftig för mänskliga celler, har viktiga fysiologiska och farmakologiska konsekvenser. Först, den bättre förståelsen av AAHC -patogenesen kan leda till nya behandlingsscheman och strategier för att undvika eller lindra antibiotiska biverkningar. Och för det andra, den ovanliga Klebsiella -vägen till de cancerframkallande strukturerna kan inspirera forskare att utveckla nya metoder för att producera läkemedel mot cancer.
