Forskare vid MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine har utvecklat en ny plattform baserad på den revolutionerande CRISPR/Cas9-teknologin, att förändra hur mänskliga celler reagerar på externa signaler, och ge nya möjligheter att stoppa cancerceller från att utvecklas.

Celler övervakar hela tiden miljön runt dem och är programmerade att svara på molekylära signaler i sin omgivning på olika sätt - vissa signaler kan få celler att växa, vissa leder till cellrörelse och andra initierar celldöd. För att en cell ska förbli frisk, dessa svar måste vara välbalanserade. Det tog evolution över två miljarder år att ställa in dessa svar och orkestra deras samspel i varje mänsklig cell. Men tänk om vi kunde förändra hur våra celler reagerar på vissa aspekter av sin miljö? Eller få dem att reagera på signaler som normalt inte skulle väcka en reaktion? Ny forskning publicerad av forskare vid University of Oxford tar cellulär teknik till nästa nivå för att uppnå just det.

I en tidning publicerad i Cellrapporter , doktorand Toni Baeumler och docent Tudor Fulga, från MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine, Radcliffe Institutionen för medicin, har använt ett derivat av CRISPR/Cas9-teknologin för att koppla om hur celler reagerar på extracellulära signaler. CRISPR/Cas9 gör ofta rubrikerna eftersom det gör det möjligt för medicinska forskare att korrekt manipulera det mänskliga genomet – vilket öppnar upp för nya möjligheter att behandla sjukdomar. Dessa studier fokuserar ofta på att korrigera felaktiga gener i grödor, boskap, däggdjursembryon eller celler i en skål. Dock, inte alla sjukdomar orsakas av ett definierat fel i DNA:t. Vid mer komplexa sjukdomar som diabetes och cancer, det kan vara nödvändigt att helt omkoppla hur celler fungerar.

Celler utsätts för tusentals olika signaler – några kommer de att ha stött på tidigare, medan andra som är helt nya. Receptorer som känner av dessa signaler utgör en del av en komplex modulär arkitektur skapad av montering av byggstenar som i en Lego-design. Det är den exakta kombinationen av dessa "legoklossar" och sättet på vilket de är byggda som dikterar hur en cell reagerar på en given signal.

Istället för att använda det traditionella CRISPR/Cas9-systemet, teamet använde en version av Cas9-proteinet som inte kan skära DNA. Istället, det kopplar på specifika gener, beroende på vilket guide-RNA (navigationssystem) det är förknippat med. Med denna metod, forskarna ändrade legoklossarna för att bygga en ny klass av syntetiska receptorer, och programmerade dem att initiera specifika kaskader av händelser som svar på en mängd olika distinkta naturliga signaler.

Så skulle detta innovativa cellulära mix kunna förbättra människors hälsa? För att svara på denna fråga, teamet försökte omprogrammera det sätt på vilket cancerceller reagerar på signaler som driver produktionen av nya blodkärl (ett nyckelsteg i cancerutvecklingen). Med hjälp av en rationellt utformad syntetisk receptor som de skapade i labbet och levererade till celler i en maträtt, teamet omvandlade en pro-blodkärlsinstruktion till ett anti-blodkärlsvar. För att testa systemets gränser, de fortsatte sedan med att konstruera ett receptorkomplex som svarar på en signal berikad i tumörmiljön genom att framkalla samtidig produktion av flera "röda flaggor" (effektormolekyler) kända för att attrahera och instruera immunceller att attackera cancer. Dessa initiala experiment i labbet öppnar upp en hel rad möjligheter för nästa generations cancerterapi.

Systemet har också potentiella tillämpningar för andra systemiska sjukdomar, som diabetes. För att visa denna potential, teamet konstruerade ett annat receptorkomplex som kan känna av mängden glukos i omgivningen och förmå insulinproduktionen – hormonet som tar upp glukos från blodomloppet. Hos personer med diabetes, denna mekanism fungerar inte korrekt, vilket leder till höga nivåer av glukos i blodet. Långt från kliniken, arbetet tyder på att denna teknik skulle kunna användas för att koppla om hur cellerna i kroppen fungerar.

Förmågan att redigera det mänskliga genomet har förändrat hur forskare närmar sig några av våra största medicinska utmaningar. Med denna nya teknik utvecklad i Oxford, teamet hoppas att genomteknik inte behöver begränsas till att korrigera DNA-fel utan att förändra hur celler fungerar – oavsett orsaken till sjukdomen.