Vår gamla vän Saccharomyces cerevisiae - jästen som har hjälpt människor att baka bröd och brygga öl i årtusenden - har just fått sitt sexliv uppgraderat.

Bioingenjörer vid University of Washington har omprogrammerat parningsvanorna för denna encelliga organism, låter svampen få det på som aldrig förr. Resultatet? En sexuell revolution som kan leda forskare till säkrare framtida läkemedel.

Jäst som lab -marsvin

Vi förlitar oss redan på jäst för mycket mer än bara jäst mat. Mycket av vår moderna förståelse för genetik och cellbiologi har kommit från noggrann studie och manipulation av svampen.

Forskare och läkemedelsdesigners älskar att arbeta med jäst på grund av dess snabba cellcykel (en ny generation föds var 90:e minut) och den relativa lätthet med vilken dess gener kan justeras. Även mänskliga gener och gener som kodar för proteinbaserade läkemedel kan splitsas in, så att forskare kan studera dem i laboratoriet i detalj. Anticancerläkemedel har optimerats på detta sätt.

En av de mest populära teknikerna för denna typ av biomolekylär forskning kallas jästytan. Med denna metod, en gen kan läggas till jäst och proteinet som resultat kommer att visas på cellens lättillgängliga yttre yta. Med ett nytt protein på ytan, forskare kan enkelt avgöra vilka andra biomolekyler proteinet interagerar med.

Den här metoden, pionjär i laboratoriet för Dane Wittrup, utnyttjar aspekter av svampens sexuella maskineri.

Ja, även encelliga mikrober kan ha sex. Men som ofta är fallet utanför djurriket, hur DNA blir bytt kan verka ovanligt för mänskliga observatörer.

Svamp otukt

Termerna "hane" och "hona" gäller inte riktigt för spirande jäst. Istället för att bilda spermier eller ägg, könscellerna i jäst ser alla likadana ut - som små, encelliga klumpar. Det som gör att två jästklumpar kan reproducera sexuellt är deras så kallade parningstyper.

Proteinerna som dekorerar utsidan av en jästkönscell, eller könscykel, bestämma cellens parningstyp. Lägg på kopior av ett protein och du är en parningstyp; byt ut dem mot ett annat protein och du är den andra. Agglutination (den osexiga termen för jästsex) händer bara när ytproteinerna hos jäst gameter från motsatta parningstyper interagerar.

Inspirerad av denna molekylära precision, ett team av syntetiska biologer under ledning av University of Washington doktorand David Younger insåg att de kunde omvandla det naturliga jästparningssystemet till ett nytt verktyg som skulle låta dem exakt mäta molekylära interaktioner i en mycket större skala.

Även om den är liten och svår att mäta, molekylära interaktioner är en stor sak inom läkemedelsdesign. Nästan varje läkemedel fungerar via specifika interaktioner med sitt mål, och läkemedel som binder där de inte borde kunna vara dödliga.

Vissa experter skyller på off-target-interaktioner för förra årets misslyckade fas III kliniska prövning av Alnylam Pharmaceuticals revusiran, ett RNA -läkemedel som är utformat för att behandla en sällsynt hjärtsjukdom. Nitton människor dog innan rättegången avbröts, och bolagets aktie slog tre miljarder dollar.

Att ta reda på om ett nytt läkemedel binder vad det ska vara relativt enkelt; att ta reda på om det binder något annat i våra celler är svårt. Etablerade laboratorietekniker som jästytan har hjälpt forskare att screena nya läkemedel för potentiellt farliga interaktioner utanför målet innan de går vidare till kliniska prövningar, men den tekniken låter dig leta efter interaktioner utanför målet bara en i taget. Yngre team tänkte sig ett sätt att testa hundratals droger mot tusentals potentiella mål, allt genom att designa jästsex.

Omdesigna jästsex med flera parningstyper

Att börja, Yngre behövde ett sätt att exakt mäta parningseffektivitet i labbodlad jäst. Perfekt effektivitet skulle innebära att varje cell som kunde smälta skulle göra det. Ju effektivare parning, desto bättre matchade de två parningstyperna.

Teamet länkade genetiskt kodade fluorescerande markörer - en blå, en röd - till var och en av de naturliga jästparningstyperna. Det gjorde det enkelt att mäta parningseffektivitet för en hel jästpopulation:De kunde bara räkna cellerna som förblev blå eller röda (oförmögna) jämfört med de som blev lila (parade). Det visar sig för typisk jäst som odlas i laboratoriet, parningseffektivitet är cirka 60 procent.

Teamet raderade sedan de naturliga agglutinationsproteinerna och ersatte dem med ett par främmande proteiner som är kända för att interagera svagt. Parningseffektiviteten sjönk tiofaldigt till 5,7 procent. De bytte in ett annat par och såg det stiga till 19 procent. När de försökte ett tredje par proteiner som är kända för att interagera med mycket högre affinitet, parningseffektivitet steg till 51,6 procent - nära det som sågs vid naturlig agglutination.

Bara genom att spåra parningseffektivitet, laget kunde berätta hur starkt två proteinmolekyler interagerar. När de kontrollerade ett par proteiner som inte borde interagera alls, parningseffektiviteten var knappa 0,2 procent.

Nu, istället för bara de två naturliga parningstyperna, forskare kan snabbt konstruera tusentals "kön" genom att locka individuell jäst för att dekorera utsidan av sina celler med nya, mänskligt specificerade proteiner. Om ett par nya parningstyper är sexuellt kompatibla - vilket betyder att proteinerna som dekorerar deras cellytor interagerar - kommer deras avkommor att öka i antal. Genom att räkna upp varje genetiskt distinkt avkomma i ett rör som inte är mycket större än en fingerborg, tusentals potentiella molekylära interaktioner kan kvantifieras.

Förbättra läkemedelssäkerheten

För att visa att deras nya verktyg kan hjälpa till med läkemedelsutveckling, laget genererade 1, 400 olika varianter av ett framväxande läkemedel mot cancer som kallas XCDP07. Läkemedlet är tänkt att störa den obehindrade tillväxten av cancerceller genom att binda specifika cellulära mål, men som med alla läkemedel, betydande interaktioner utanför målet kan göra det värdelöst. Genom att blanda jäst som visar olika versioner av läkemedlet med andra jäst som visar humana proteiner, laget kunde identifiera versioner av XCDP07 som endast bundit till det avsedda målet.

Younger arbetar med att få sitt nya verktyg i händerna på fler forskare. Han har redan begåvade sina konstruerade jäststammar till ivriga forskare vid Stanford, Yale, UCSD och därefter. Oro över kostnader och säkerhet för nya läkemedel har motiverat honom att starta ett företag - finansierat av vetenskapliga bidrag, inte investerare - att förvandla hans resultat till nästa generations läkemedel. Yngre säger att målet är att tillhandahålla "omfattande preklinisk läkemedelsscreening, snarare än den nuvarande praxisen att screena en mycket liten delmängd av möjliga interaktioner utanför målet. "

Nästa blockbuster -läkemedel kan vara skyldiga jäst och deras parningsmetoder. Vem säger att du inte kan lära en gammal svamp nya knep?

Denna artikel publicerades ursprungligen på The Conversation. Läs originalartikeln.