Den allvarliga och försvagande genetiska sjukdomen Xeroderma pigmentosum hindrar celler att reparera UV-inducerad DNA-skada. Forskare från CeMM hittade ett läkemedel som är godkänt för diabetesbehandling för att lindra effekten av genfelet i cellodling, vilket ledde till upptäckten av en tidigare okänd DNA -reparationsmekanism. Studien publicerades i Molekylär cell .

UV -strålningens destruktiva kraft på DNA -molekyler är endast fullt synlig, när reparationsmekanismer misslyckas:patienter med den sällsynta genetiska sjukdomen Xeroderma pigmentosum - även känd som "månbarn" - utvecklar inflammationer vid exponering för endast små mängder solljus, grova ytor och så småningom hudcancer uppstår ofta i tidig ålder. Det svåra tillståndet orsakas av mutationer i generna för nukleotid excisionsreparationsvägen (NER) - den enda kända mekanismen som behandlar UV -inducerad DNA -skada i mänskliga celler. Även om det först beskrevs 1874, Xeroderma pigmentosum hittills saknar någon botande behandling.

Under ledning av Joanna Loizou, Huvudutredare vid CeMM Research Center for Molecular Medicine vid Österrikiska vetenskapsakademin, och tillsammans med medarbetare från Medical University of Vienna och IRB Barcelona, forskarna vid CeMM fann i sin senaste publikation att det FDA-godkända diabetesläkemedlet acetohexamid avsevärt förbättrar motståndskraften hos NER-bristfälliga celler mot UV-strålning in vitro. Ovanför det, studien publicerad i Molekylär cell identifierade det ansvariga molekylära verkningssättet - en hittills okänd, NER-oberoende reparationsmekanism för UV-inducerad DNA-skada. Studien har inte testat användningen av acetohexamid hos Xeroderma pigmentosum -patienter.

För deras studier, forskarna i Loizous team utvecklade en särskild kemisk screeningmetod för föreningar som skulle göra det möjligt för celler från Xeroderma pigmentosum-sjukdom att överleva UV-behandling bättre. Med hjälp av CLOUD (Cemm Library of Unique Drugs), detta tillvägagångssätt ledde till identifiering av acetohexamid:Genom att behandla celler med Xeroderma pigmentosum-sjukdom med diabetesläkemedlet, dessa celler kan nu reparera UV-inducerad DNA-skada mer effektivt. En mängd efterföljande experiment ledde så småningom till belysning av den underliggande molekylära mekanismen:acetohexamid leder till nedbrytning av DNA -reparationsenzymet MUTYH, utlöser en hittills okänd NER-oberoende mekanism för att avlägsna UV-inducerad DNA-skada.

"MUTYH har inte tidigare varit inblandat i avlägsnande av UV-inducerade lesioner, "betonar Abdelghani Mazouzi, första författaren till studien. "Dock, våra data visar kollektivt att det antidiabetiska läkemedlet acetohexamid kan lindra känsligheten hos NER-bristfälliga celler och förbättra reparationen av UV-skador genom nedbrytning av MUTYH. DNA -skador mer effektivt "sammanfattar Joanna Loizou." Dessa fynd är inte bara ett värdefullt bidrag till det grundläggande, molekylär förståelse för DNA -reparation, men kan också bana väg för ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna allvarliga och försvagande sjukdom, för vilken det inte finns någon botande behandling ”.