Stavroula Hatzios lyssnar in på dialoger mellan smittsamma bakterier och värdceller. Utbildad i kemi vid MIT och Berkeley, hon började på West Campus i januari 2017 som fakultetsmedlem vid Microbial Sciences Institute och Department of Molecular, Cellulär, och utvecklingsbiologi. Hatzios blev intresserad av infektionssjukdomar som doktorand och bestämde sig för att fokusera på mikrobiologi som postdoc vid Harvard. Idag använder hennes labb kemiska verktyg för att studera hur farliga mikrober, inklusive den som orsakar kolera, interagera med värden. Det hon lär sig kan visa vägen mot nya strategier för att bekämpa infektioner.
Vad menar du med värd-mikrob-interaktioner?
Det finns många lager av kommunikation som kan existera mellan mikrobiella och värdceller i ett infekterat djur. Jag kallar det för en dialog. Mikrober kan använda proteiner och små molekyler för att kommunicera med varandra när de bildar stora samhällen, och liknande, värdceller kan utsöndra molekyler som gör att de kan kommunicera med varandra. Och ibland kan denna överhörning också underlätta kommunikationen mellan värdceller och mikrobiella celler.
Vilka typer av dialoger hör du?
Vi studerar kolerabakterien, Vibrio cholerae. Låt oss säga att du är i Haiti efter jordbävningen 2010, när det var ett avbrott i vattenförsörjningen, och du får i dig vatten som har kolerabakterier i sig. Bakterierna kan sluta kolonisera din tunntarm, och när de väl är där, de kan producera ett antal olika proteiner som kan påverka hur värden svarar på infektionen och hur bakterierna överlever. Ett av dessa proteiner är koleratoxin, en av de huvudsakliga mediatorerna för diarrén som utvecklas hos infekterade värdar. Det leder till massiv uttorkning, och förlusten av vätska kan döda ganska snabbt. Men bakterierna producerar också andra proteiner som kan vara viktiga för deras interaktion med värden, eller deras överlevnad.
För att fråga den dialogen mellan värd och mikrober, vi tillämpade en teknik som kallas aktivitetsbaserad proteinprofilering. Detta tillvägagångssätt använder små molekyler som kan binda till specifika proteiner baserat på deras biokemiska aktivitet. Vi kunde identifiera ett gäng olika bakterie- och värdutsöndrade proteiner med definierade biokemiska aktiviteter i djurmodeller av kolera och i mänsklig kolerisk avföring.
Hur många proteiner pratar vi om?
I detta fall, vi identifierade över 200. För många av dem vet vi inte vad de gör. Steg ett är att identifiera dessa proteiner som är aktiva i infektionen. Steg två är att ta reda på vad de gör. Och steg tre är att använda dem som verktyg – antingen för att hämma utvecklingen av sjukdomar genom att hämma deras biokemiska aktivitet, eller använda dem som diagnostiska markörer, eller biomarkörer, för sjukdom.
Under min postdoc, vi identifierade dessa fyra bakteriella proteaser, som är enzymer som kan hacka upp andra proteiner. Dessa produceras av kolerabakterien i tarmen – de identifierades konsekvent i varenda en av våra analyser av infekterade kaniner. Vi kunde koppla dem till ett värdprotein som utsöndras av kaninens tarmceller och binder till kolerapatogenens cellyta. Vi fann att dessa fyra patogenutsöndrade enzymer hämmar bindningen av detta protein till bakterieytan.
Upptäckten att denna interaktion inträffar i ett infekterat djur - och att kolerapatogenen kan producera proteaser för att hämma denna interaktion - är verkligen intressant. Vi tror att denna interaktion kan sträcka sig till andra tarmmikrober, också. Flera andra etablerade grupper undersöker nu denna möjlighet, och jag är spänd på att se vad de upptäcker. Reglerar denna interaktion på något sätt sammansättningen av mikrobiella samhällen i tarmen? Reglerar det hur tarmpatogener interagerar med värden? Hjälper det att rensa infektionen, eller använder bakterierna det för att hålla sig till värdceller på något sätt?
Det är som att analysera krigföring.
Det är! En av de proteaser som vi identifierade i detta arbete med kolera verkar endast vara aktiv i ett infekterat djur. Varför det är intressant är att du kan föreställa dig sätt att utnyttja aktiviteten av det enzymet till din egen fördel. Ett sätt vi hoppas kunna göra det är genom att generera prober av trojansk hästtyp – proteiner konstruerade för att efterlikna naturliga proteassubstrat, men som bär dold last. Tanken är att du kan introducera dessa sonder till platsen för en infektion, och de skulle bara aktiveras när ett specifikt patogenutsöndrat proteas är närvarande och aktivt. Det skulle möjliggöra rumsligt och tidsmässigt kontrollerad frisättning av, låt oss säga, detektionsmedel, eller bakteriedödande medel.
Vart är din forskning på väg härnäst?
Vi tror att reaktiva syrearter – eller småmolekylära oxidanter som produceras under infektioner – kan hjälpa till att fungera som ett kommunikationsmedel mellan värdceller och närliggande mikrober. Historiskt sett, dessa oxidanter anses vara cytotoxiska (toxiska för celler). Men under de senaste två decennierna eller så, det har gjorts mycket vackert arbete som visar att låga nivåer av dessa oxidanter produceras av värdceller som förmedlar bredare aspekter av utveckling, som differentiering, sårläkning, motilitet. Vi är intresserade av hur de påverkar signalering i mikrobiella celler, eller i värdceller, när de genereras efter mikrobiell kontakt med värden.
Detta oxidativa överhörningsarbete som vi gör använder Helicobacter pylori, en magpatogen som orsakar magcancer. Jag är glad över att förhoppningsvis samarbeta med vår nya kollega här, juni Liu. Hans labb är också intresserad av Helicobacter, och de har gjort ett fascinerande arbete med att titta på flagellerna av den bakterien med en teknik som kallas kryo-elektrontomografi.
