Att begränsa en välbehövlig resurs kan ställa patogener mot varandra och förhindra uppkomsten av läkemedelsresistens. Ny forskning visar att att utnyttja konkurrensen mellan patogener inuti en patient kan förlänga livslängden för befintliga läkemedel där resistens redan finns och förhindra att resistens mot nya läkemedel uppstår. En artikel som beskriver denna ekologiska inställning till läkemedelsresistens visas veckan den 11 december i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Drogresistens hindrar ansträngningarna att kontrollera hiv, tuberkulos och malaria, som kollektivt dödar nästan 3 miljoner människor över hela världen varje år, sa Nina Wale, doktorand vid Penn State vid tidpunkten för forskningen, och huvudförfattare till tidningen. "Det komplicerar också tillfrisknandet från större operationer och cancerkemoterapi. Vi står inför ett stort problem:Vad kan vi göra när en patient är infekterad med en läkemedelsresistent patogen, vilket gör att behandlingen misslyckas? Vi skulle kunna använda andra droger, men andra läkemedel kanske inte är tillgängliga och att utveckla nya är en lång och dyr process. Genom att dra fördel av konkurrensen mellan parasiter inuti en värd, vi lyckades använda ett befintligt läkemedel för att framgångsrikt behandla en infektion, även när läkemedelsresistenta parasiter redan fanns där."

Läkemedelsresistens uppstår när en patogen, som en parasit, virus, eller bakterie – utvecklar en genetisk mutation som gör att den kan undvika att dödas av läkemedlet. Även om endast en enskild patogen har denna mutation, som ofta är fallet när motstånd först uppstår, att en individ kan replikera till en befolkning på miljarder när den väl överlever läkemedelsbehandling. Men motstånd kommer ofta med en kostnad, och läkemedelsresistenta patogener förvärvar ofta inte vissa resurser lika effektivt som andra patogener, eller så kan de kräva mer av resursen.

"I avsaknad av läkemedelsbehandling, det enda som hindrar resistenta patogener från att spridas är konkurrensen med de patogener som är känsliga för läkemedelsbehandling, sa Andrew Read, Evan Pugh professor i biologi och entomologi och Eberly professor i bioteknik vid Penn State, och senior författare av tidningen. "Vi använder konkurrensens naturliga kraft för att kontrollera de resistenta och använder konventionella läkemedel för att behandla de känsliga."

Forskarna manipulerade ett näringsämne i dricksvattnet hos möss som används av malariaparasiter under en infektion - precis som en trädgårdsmästare kan manipulera näringsämnen genom gödningsmedel för att gynna vissa växter. Denna kostintervention användes tillsammans med traditionella läkemedel som en sorts kombinationsterapi.

"Vi behandlade möss infekterade med läkemedelskänsliga malariaparasiter med traditionella droger, " sade Wale. "När möss fick näringsämnet, behandlingen misslyckades hos 40 procent av mössen, och vi bekräftade genom en mängd olika tester att detta berodde på att läkemedelsresistenta stammar hade dykt upp. Men när näringsämnet var begränsat, infektionen återhämtade sig inte i en enda mus. Så genom att begränsa detta näringsämne, vi förhindrade uppkomsten av läkemedelsresistens."

Forskarna bekräftade då att deras resultat berodde på konkurrens mellan parasiter och inte på någon annan effekt av att begränsa näringsämnet. När läkemedelsbehandlade möss endast infekterades med resistenta stammar och näringsämnet var begränsat, de resistenta parasiterna överlevde. Men när läkemedelsbehandlade möss infekterades med både känsliga och resistenta parasiter, begränsning av näringsämnet stoppade resistenta parasiter från att växa överhuvudtaget – även när resistenta parasiter från början fanns i mycket större antal än när de vanligtvis först uppträdde i en värd.

"Denna studie är ett bevis på principen att en ekologisk manipulation kan göra det möjligt att fortsätta använda ett läkemedel, sa Läs, "även när resistenta patogener som annars skulle orsaka en behandlingsmisslyckande finns i stort antal. Människor har redan letat efter svaga punkter hos resistenta patogener, men de gör det i frånvaro av mottagliga. Vårt arbete visar att studier som inte involverar denna konkurrensaspekt saknar den naturliga kraften som håller motståndet under kontroll, och det saknar en enorm potential för manipulation."

Detta arbete föreslår en ny studieriktning som skulle göra det möjligt för forskare att dra nytta av den naturliga konkurrensen mellan patogener för att kontrollera uppkomsten av läkemedelsresistens. För infektioner som tuberkulos och malaria, där läkemedelsresistenta stammar mot traditionella läkemedel redan finns, forskare måste därefter identifiera en resurs eller näringsämne för vilken läkemedelsresistenta stammar har större behov än känsliga stammar; bekräfta att en begränsning av resursen skulle leda till eliminering av resistenta stammar; bestämma den mest effektiva interventionsstrategin för att ta bort resursen; och peka ut den idealiska tidpunkten för interventionen. För en infektion där ett nytt läkemedel utvecklas, dessa frågor skulle kunna tas upp under läkemedelsutvecklingsfasen.

"Forskare går redan långt för att identifiera läkemedelsresistens som en rutinmässig del av läkemedelsutvecklingen, ", sade Read. "Du kan arbeta med utvecklingen av en resursbegränsande intervention i den läkemedelsutvecklingspipelinen. Den initiala kostnaden skulle öka, men efter den relativt lilla initiala investeringen, du kanske kan förlänga livslängden för ett läkemedel. Det kostar hundra miljoner dollar eller mer att få ut ett nytt läkemedel på marknaden, så utdelningen kan bli ganska stor.

"Om en läkare upptäcker läkemedelsresistens i en infektion, de kommer inte att använda den drogen. Och det är okej om du har ett annat alternativ. Men om du inte har något annat alternativ, det här är den sortens manipulation som skulle tillåta dig att behandla patienten även när motstånd finns."

Förutom Wale och Read, forskargruppen inkluderar Derek Sim, Matthew Jones och Rahel Salathe i Penn State, och Troy Day på Queen's University, Kingston, Ontario. Detta arbete finansierades av Institutet för allmänmedicinsk vetenskap.