När virus infekterar kroppens celler, dessa celler står inför ett svårt problem. Hur kan de förstöra virus utan att skada sig själva? Forskare vid University of Utah Health har hittat ett svar genom att visualisera en liten cellulär maskin som hackar virusens genetiska material i bitar. Deras forskning visar hur maskinen upptäcker inkräktarna och bearbetar dem för destruktion för att skydda celler och förhindra spridning av infektion.

"Att bekämpa virus är avgörande för överlevnad, säger Brenda Bass, Ph.D., framstående professor i biokemi vid U of U Health som ledde studien tillsammans med biträdande professor Peter Shen, Ph.D. "Det är fascinerande att se hur biologin har utvecklats för att lösa detta problem." Deras resultat kommer att publiceras online i tidskriften Vetenskap den 21 dec.

Bas, Shen och deras kollegor undersökte en sådan specialiserad maskin, ett protein från den vanliga fruktflugan, Drosophila melanogaster . Nu när forskare vet hur flugproteinet fungerar, de kanske kan använda några av samma knep för att övervinna virus som orsakar mänskliga sjukdomar.

Vid första ögonkastet, det "L"-formade proteinet, passande namnet Dicer, ser inte ut som något speciellt. Men lägg det bredvid virus, och dess machete-liknande egenskaper får liv. Virus sprider infektion genom att replikera och kopiera deras genomiska material inuti cellen, och under denna process gör dubbelsträngat RNA (dsRNA). Dicer befriar cellen från den kränkande inkräktaren genom att ta tag i det repliknande dsRNA:t, skära den i bitar när den rullar in den.

En liten skillnad mellan viralt och cellulärt dsRNA är ansvarig för att ge bort viruset som en oönskad inkräktare. Ändarna på båda strängarna av viralt dsRNA är jämna, medan en sträng av cellulärt dsRNA är en smula längre i slutet.

"Dicer måste vara försiktig med vad den förstör för annars skulle den stänga av cellen, " förklarar doktorand och första författare Niladri Sinha. "Att se hur Dicer fungerar svarar på en långvarig fråga om hur antivirala receptorer kan skilja mellan "jag" och "icke-jag".

Denna egenskap är viktig av mer än en anledning. Som en del av normal cellfunktion, Dicer skär dsRNA tillverkat av cellen, för. För första gången, denna studie visar att denna enda maskin bearbetar dsRNA från virus med en helt annan mekanism.

På ett sätt, denna nya syn på Dicer har varit under nästan 20 år. När Bass först började undersöka proteinet, hon noterade att det hade en region känd som helikasdomänen. Men under alla dessa år, ingen visste varför. Det var ren nyfikenhet som fick henne att samarbeta med Shen för att avgöra om det kunde hjälpa dem att besvara den frågan genom att se proteinet.

Att göra så, de snabbfryste och analyserade Dicer med hjälp av kryo-elektronmikroskopi, årets Nobelprisbelönta teknik. Trots att man använder avancerade metoder, det var inte lätt att få en bild av proteinet som interagerar med viralt RNA. Dicer är liten även med cryo-EM-standarder. Plus, den böjer sig och rör sig, gör det svårt att sätta fast.

Forskarna övervann dessa svårigheter genom att använda biokemi för att fånga paret i definierade poser, och sedan ta hundratusentals bilder. De upptäckte att den mystiska helikasdomänen definierar den tidigare okända mekanismen för att förstöra virus:den känner igen inkräktaren och rullar in den precis innan dödandet. Viktigt, när helikasen tar tag i det virala materialet, den vågar inte släppa taget, förbättra sina chanser att utrota infektion.

"Vad jag älskar med det här är att vi inte hade någon aning om hur enzymet fungerade. Bara genom att titta på det, vi stötte på något oväntat, säger Shen.

Det är möjligt att Dicer bara fungerar på detta sätt i flugor. Men biologin har för vana att återanvända verktyg som fungerar bra. "Jag är säker på att folk kommer att tänka att kanske under vissa omständigheter, eller i närvaro av ytterligare proteinfaktorer, mänskliga Dicer skulle kunna agera som flugans." En sådan upptäckt kan ge forskare nya sätt att kontrollera virusinfektioner, och vår kropps svar på infektion.

Denna forskning kommer att publiceras som "Dicer använder distinkta moduler för att känna igen dsRNA-termini" i Vetenskap den 21 december, 2017.