Nybeskrivna sträckor av supertystad DNA avslöjar ett nytt tillvägagångssätt för att omprogrammera cellidentitet för användning i regenerativa medicinstudier och en dag på kliniken, enligt en studie i Molekylär cell förra veckan av utredare från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania.

"Förr, de flesta labb, inklusive min egen, använde genaktivatorer för att slå på ett nytt program för att ändra identiteten i en given cell, " sa seniorförfattaren Ken Zaret, PhD, chef för Penn Institute for Regenerative Medicine och professor i cell- och utvecklingsbiologi. "Vår studie visar att vi i vissa fall kommer att behöva demontera en cells genrepressionsmaskineri för att aktivera viktiga gener för att omprogrammera en cells identitet."

Teamet försökte programmera om hudceller för att skapa nya leverceller. Omvandlingar av en celltyp till en annan har vanligtvis låg effektivitet, och denna studie identifierar en anledning till varför. Det långsiktiga målet med denna prekliniska forskning är att kunna fylla på sjuk levervävnad med frisk vävnad som härrör från en annan vävnad, som hudceller, från samma individ i en process som kallas direktcellsomprogrammering

Zaret-labbet red ut en extrem form av gentystnad, öppna upp regioner av hårt sårat DNA som är svårt för aktivatorer att nå för att slå på vissa gener. De hittade regionerna genom att karakterisera en ökning av kemisk tvärbindning på grund av att DNA är mer kompakt i byggnadsställningarna av undertryckta regioner av kromosomer

"Tänk på en bit fiskelina som har använts ett tag, med flera knop längs dess längd, ", sa Zaret. "De knutna områdena är områden som är lättare att tvärbinda, återspeglar att de är supertysta områden av DNA."

För att kroppen ska behålla sina 200-plus olika celltyper, celler måste aktivera gener specifika för sin typ samtidigt som de undertrycker gener av alternativa typer. De flesta gener i tystade DNA-regioner (inte tillgängliga för att "läsas" och göras till ett protein) är vanligtvis funktioner som inte används av den aktuella celltypen. Zaret liknar det med försäkringar så att celler inte blandar ihop sin identitet, som kan orsaka problem som okontrollerade, replikationer av cancerceller, eller så att hjärn- eller levergener hindras från att uttryckas i hudceller, till exempel.

Teamet karakteriserade proteinerna som hjälper till att göra regionerna "knutna" och fann att de var mer komplexa än förväntat. "Vi hittade fler typer av olika proteiner än vi trodde att vi skulle, " sa Zaret. För att göra detta, de aktiverade aktiviteten hos gener som en gång tystnat i mänskliga hudceller som odlats i kultur för att se om den knutna domänen skulle öppnas lättare när var och en eliminerades. Av de 50 testade proteinerna, vissa är också muterade i sådana neurodegenerativa sjukdomar som Lou Gehrigs sjukdom.

"Medan de flesta omprogrammerande gener inte finns i dessa supertysta regioner av DNA, mycket viktiga gener är; så detta ger oss ett nytt sätt att tänka på omprogrammering, ", sa Zaret. Det slutliga målet med deras studie är att hitta mer effektiva sätt att omprogrammera en celltyp till en annan genom att väcka tystade gener och lägga till aktivatorer.