Tänk om forskare kunde utveckla ett opioidbaserat smärtstillande medel som inte är beroendeframkallande och har begränsade biverkningar?

Det är möjligt baserat på nya rön från ett internationellt team av forskare som inkluderade bidrag från toppforskare vid USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

Det internationella teamet fångade kristallstrukturen hos kappa-opioidreceptorn – avgörande för att ge smärtlindring – i verkan på ytan av mänskliga hjärnceller. Forskarna gjorde också en annan viktig upptäckt:en ny opioidbaserad förening som, till skillnad från nuvarande opioider, aktiverar endast kappa-opioidreceptorn, väcker förhoppningar om att de kan utveckla ett smärtstillande medel som inte har någon risk för beroende och, därför, ingen av de förödande konsekvenser och biverkningar som följer med det.

Resultaten publicerades den 4 januari i tidskriften Cell . De är ett exempel på hur forskare från USC Michelson Center samarbetar med en rad experter inom flera discipliner för att utföra banbrytande forskning, inklusive opioidberoendet.

Först, gör ingen skada

Den nuvarande utmaningen för forskare inom läkemedelsforskning och -utveckling är tvåfaldig:utveckla nya alternativ för att lindra smärta samtidigt som biverkningar minimeras. Mitt i en kris med opioidberoende, det här är en stor order, och det är akut. Mer än 1 av 10 amerikaner lider av kronisk smärta, enligt National Institutes of Health. På samma gång, miljoner amerikaner är beroende av opioider.

Kapten av forskare vid University of North Carolina i Chapel Hill, teamet av 24 forskare i den här senaste studien inkluderade tre forskare från USC Michelson Center som är bland de mest erkända namnen inom forskning om de speciella receptorer som finns på ytan av neuronen:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov och Vsevolod "Seva" Katritch. Alla tre är anslutna till USC Dornsife College of Letters, Konst och vetenskap.

G-proteinkopplade receptorer, finns på membranets yta, är portvakterna för kommunikation med celler och är därför det avsedda målet för de flesta terapier. Lösningen på smärta, sjukdom och andra tillstånd börjar med att man förstår – och ser mycket tydligt – strukturen hos receptorerna när de är inaktiva och när de är aktiva, interagerar med en läkemedelsförening.

Vanligtvis, forskare bestämmer strukturen på receptorer genom att tvinga in proteinerna i ett kristallgitter som de sedan exponerar för röntgenstrålar. Väsentligen, de vill skapa en exakt modell av receptorn när den gör det och inte interagerar med en läkemedelsförening.

Dock, dessa G-proteinkopplade receptorer är utmanande att fånga i ett stabiliserat tillstånd med traditionell röntgenkristallografi. Som illa uppträdande småbarn, de är mycket dynamiska, rör sig ofta och mycket ömtålig. Det är därför Stevens, Cherezov och Katritch utvecklade några banbrytande tekniker för denna speciella klass av proteiner som har lett till mer exakt kristallografi.

På cellulär nivå, deras arbete har lett till en större förståelse för receptorerna och deras beteenden. Ur ett holistiskt perspektiv, deras forskning förklarar hur människor reagerar på droger. Vidare, de har lagt grunden för en ny våg av terapier som är mycket mer exakt riktade än sina föregångare för att ta itu med sjukdomar och tillstånd med färre oavsiktliga biverkningar.

Kraften i tre

Stevens är en molekylärbiolog och kemist hyllad som en pionjär i att lösa strukturerna för G-proteinkopplade receptorer. Han utvecklade en metod för att experimentera känd som "high-throughput crystallography" inom strukturbiologi, som använder robotik, programvara för databehandling och hantering, samt vätskehanteringsanordningar och detektorer för att utföra miljontals tester.

Cherezov är en strukturbiolog som utvecklat nya sätt att samla nyckfulla membranproteiner som de G-proteinkopplade receptorerna till väluppfostrade kristaller. Han använder lipider som liknar de som finns i cellmembran för att bilda en speciell "kubisk fas". Denna teknik säkerställer att receptorerna beter sig som om de aldrig hade lämnat sitt hem på membranet, även när de bildar kristaller.

Lipidic Cubic Phase-teknologin har framgångsrikt tillämpats på en majoritet av de GPCR som har lösts, inklusive den tidigare kappa-opioidreceptorstrukturen i dess inaktiva tillstånd, enligt Cherezov. Genom att lägga till en stabiliserande nanokropp, forskarna kan fånga strukturen i ett fullt aktivt tillstånd, han sa.

Katritch, en biofysiker och beräkningsbiolog, har utvecklat datormodeller för receptorinteraktioner med ligander som aktiverar eller inaktiverar receptorer. Detta gör det möjligt för forskare att snabbt testa receptorinteraktioner med miljontals ligander i ett virtuellt labb - hans dator - så att de kan välja de molekyler som har de mest fördelaktiga terapeutiska egenskaperna för mer testning.

När det gäller kappa-opioidreceptorn, hans datoranalyser gjorde det möjligt för forskarna att modifiera ligandernas kemi så att de till slut utvecklade ligander som bara påverkade kappa-opioidreceptorn.

För närvarande, de flesta opioider binder till flera opioidreceptorer på hjärncellernas membran, som har sin del av nackdelar. De lindrar smärta men orsakar en rad biverkningar, från illamående till domningar, förstoppning, ångest, allvarligt beroende, hallucinationer och till och med dödsfall genom andningsdepression.

I den här studien, datormodellerna avslöjade formuleringarna som skulle skapa den starkaste bindningen mellan liganden och kappa-opioidreceptorn utan att påverka andra receptorer.

Katritch sa att den senaste forskningen kan bana väg för ett stort läkemedelsgenombrott.

"Vi har redan funnit strukturen hos den inaktiva kappa-opioidreceptorn mycket användbar för att upptäcka potentiella kandidater för ett nytt smärtstillande medel, "Sade Katritch. "Nu med strukturen av den aktiva receptorn, vi har en mall för att designa nya typer av smärtstillande mediciner som inte har några störande biverkningar för patienter och som skulle minska den börda som opioidberoende har lagt på samhället."