Efter att ha återhämtat sig från bukspottkörtelinflammation är möss som saknar Fic mer benägna att utveckla ärrbildning i bukspottkörteln. Kredit:UT Southwestern Medical Center
Ett enzym som heter Fic, vars biokemiska roll upptäcktes vid UT Southwestern för mer än ett dussin år sedan, verkar spela en avgörande roll för att styra cellernas reaktion på stress, föreslår en ny studie. Resultaten, publicerade i PNAS , kan så småningom leda till nya behandlingar för en mängd olika sjukdomar.
"Vi tror att Fic fungerar som en termostat som justerar en cells svar på stressorer. Om vi kunde få kontroll över den termostaten och ställa in den som vi vill i olika vävnader, skulle vi en dag kunna bromsa eller till och med stoppa utvecklingen av vissa sjukdomar, " sa Amanda Casey, Ph.D., biträdande professor i molekylärbiologi och tidigare postdoktor i Orth-labbet vid UTSW. Dr. Casey ledde denna studie tillsammans med Kim Orth, Ph.D., professor i molekylärbiologi och en utredare vid Howard Hughes Medical Institute.
Fic, som ursprungligen upptäcktes i Vibrio parahaemolyticus-bakterierna som är kända för att orsaka matförgiftning, har länge varit ett fokus på Orth-labbet. 2009 publicerade Dr. Orth och hennes kollegor den första artikeln som visar att Fic är involverad i en process som kallas AMPylering, där detta enzym underlättar överföringen av en fosfat- och adenosingrupp till andra proteiner, vilket förändrar deras aktivitet. Forskarna upptäckte snart att djur som sträcker sig från maskar till människor också har ett Fic-enzym.
Forskning på fruktflugor antydde att Fic verkade vara viktig för stresstålighet och återhämtning. En artikel publicerad 2018 av Dr. Orth och Dr. Helmut Krämer, Ph.D., professor i neurovetenskap och cellbiologi vid UTSW, och kollegor visade att flugor som ständigt exponeras för starkt ljus, vilket skadar deras ögon, led permanent skada om deras Fic-genen raderades genom genteknik. Men rollen för detta enzym i däggdjur var oklar.
För att svara på denna fråga konstruerade forskarna en musmodell utan en Fic-gen. Dessa djur kunde från början inte skiljas från kullkamrater med Fic och verkade friska. Men när forskarna fastade djuren i 14 timmar och sedan lät dem äta så mycket de ville i två timmar – en stressfaktor för bukspottkörteln, som kontrollerar blodsockret och producerar viktiga matsmältningsenzymer – verkar blodet på de Fic-bristande djuren. visade en mycket högre stressrespons än djuren med Fic.
Ytterligare undersökningar visade att en molekylär väg som kallas unfolded protein response (UPR) – som aktiveras när stressade celler inte kan hålla jämna steg med att vika nygenererade proteiner – var starkare aktiverad hos de Fic-bristande djuren.
Forskarna gjorde liknande fynd när musmodellerna doserades med ett läkemedel som heter caerulein, som verkar på bukspottkörteln för att tvinga fram en ökad produktion av matsmältningsenzymer. Även om djur med Fic och de utan utvecklade pankreatit, hade de utan detta enzym betydligt värre sjukdom, åtföljd av en betydligt starkare UPR.
Intressant nog, även om djur med Fic hade en snabb återhämtning, utvecklade de utan Fic permanenta ärrbildningar i bukspottkörteln - ett tecken på betydligt lägre motståndskraft mot stress, sa Dr. Casey.
Dr. Orth tillade att en okontrollerad cellulär stressrespons och UPR spelar en roll i många sjukdomar, inklusive cancer, metabolt syndrom, åderförkalkning, retinal degeneration och olika neurodegenerativa störningar.
"Om vi kan bestämma hur "stresstermostaten" är inställd, kan vi justera den upp eller ner i olika sjukdomar där stressrespons är en faktor, säger hon. + Utforska vidare
